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C肝大咖談丨張文宏教授:改變DAA格局,WHO基葯清單新成員:8周泛基因型方案格卡瑞韋/呱侖他韋

編者按:從第一個直接抗病毒藥物(DAA)方案進入中國,到日前8周短療程泛基因型方案的快速獲批和迅速進入臨床,我國丙型肝炎(C肝)的DAA治療經歷了數次迭代更新。據世界衛生組織(WHO)傳來的最新消息,這一更為先進的8周短療程泛基因型方案——艾諾全?(格卡瑞韋呱侖他韋片)被列入2019年《WHO基本藥物清單(第21版)》。

格卡瑞韋/呱侖他韋究竟在C肝治療上有何突破?對剛獲得用藥批準的我國患者而言,該方案可能帶來怎樣的影響?《國際肝病》特邀復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏教授對新時期的C肝治療進行分析,並發表個人觀點。

C肝治療新突破

格卡瑞韋/呱侖他韋開啟泛基因型8周新時代

C肝治療目前已全面進入全口服DAA時代,最新落地中國的DAA是艾諾全?(格卡瑞韋呱侖他韋片),這一短療程泛基因型DAA已被最新版《WHO基本藥物清單》(2019年更新)收錄,成為各國18歲以上的慢性HCV感染者的推薦用藥。

張教授在採訪中指出,格卡瑞韋/呱侖他韋方案的突出特點是在實現高治癒率的同時療程可進一步縮短至8周眾所周知,全口服DAA方案療程從最初24周到12周,如今可實現8周,C肝治療的發展迅速。正如張教授所言「這在以前,C肝治療以8周的療程能夠完成,是不可想像的。今天該方案在中國落地,我認為是為中國的C肝治療增加了一個非常好的選擇。」同時,格卡瑞韋/呱侖他韋8周泛基因型方案也在海外得到了廣泛的認可和臨床應用。

格卡瑞韋和呱侖他韋分別屬於NS3/4A蛋白酶抑製劑和NS5A抑製劑。據體外藥效實驗,這兩個DAA均是非常強效的泛基因型藥物[1-2],強強聯合後使艾諾全?降病毒速度更快,療效更強,96%的患者在治療第4周時即可實現HCV RNA檢測不到[3],使8周短療程治癒C肝成為現實。符合了張教授所說「就單個藥物來講,它的療效一定是非常強的,否則療程是不可以縮短到8周的」。

另外,格卡瑞韋/呱侖他韋方案獲得國際多項權威指南的推薦,「最新版的EASL指南和AASLD指南都對該方案作出了一線推薦」[4-5],在中國憑藉「較上市產品有治療優勢」被納入「臨床急需境外新藥名單」,獲得加速審批,成為國內首個8周療程治療初治、無肝硬化、HCV GT1~6型感染者的泛基因型DAA方案。「這些都無不證明了該藥物的療效得到了各個權威部門的認可,我認為這是該方案的非常突出的特點之一。

完整的循證醫學證據鏈

格卡瑞韋/呱侖他韋8周泛基因型方案療效可靠、安全性良好

堅實的上市前循證醫學證據

格卡瑞韋/呱侖他韋方案之所以能夠獲得全球臨床醫生的認可並被廣泛地應用,以及在中國得以提前入市,一定離不開上市前的堅實的循證醫學證據,正如張教授在採訪中指出:

第一個階段:劑量和療程的探索性研究,針對初治、無肝硬化和合併肝硬化這兩類人群進行探索,最終發現無肝硬化患者的8周療效與12周相似[6],「療程可縮短至8周,這個結果是非常令人欣喜的」,張教授評論道。第二個階段:擴大樣本的驗證性研究,更大規模樣本的持續性驗證最終進一步證實了該方案的療效,如初治無肝硬化人群,無論基線水準如何,其擴大樣本的臨床研究最終得出非常明確的99%以上(mITT)的療效第三個階段:特殊人群的驗證性研究,包括合併HIV感染的患者、腎功能不全(腎功能衰竭達到4期和5期)的患者、糖尿病患者等,均獲得非常好的療效[8-9]。由此可見,該方案經過十分嚴格的前期臨床考察,故上市前的循證醫學證據非常充分:①無肝硬化初治人群,8周治療SVR12率均達到99%以上(mITT)[7];②代償期肝硬化人群,12周的治療效果表現優異,SVR12率均在98%以上

豐富的真實世界證據

除上市前的臨床證據外,來自真實世界證據的重要性日益凸顯。因實際臨床患者情況與上市前臨床研究納入的標準化人群有所不同,故上市後仍需繼續觀察療效是否與註冊研究一致、不良反應是否超出預期、複發率是否增加等。

第一,療效是否一致?從歐美國家和亞太部分地區收集的大量真實世界數據來看,療效與上市前臨床研究結果一致,無論是初治、無肝硬化患者的8周治療,還是代償期肝硬化患者的12周治療,均獲得了很好的療效,SVR12率均在98%以上(mITT),並且無需做RAS檢測[11]。正如張教授強調:「不需要做基因型的檢測,都可以獲得98%以上的療效,我認為在真實世界的一些數據完全證實了這一點。第二,安全性如何?從真實世界的超萬例數據看,該方案的不良事件發生率較低,主要為頭痛和疲乏,並且這些癥狀極少導致患者治療中斷(<1%)[11],「療程只有8周,事實上很多患者一堅持就能夠完成了,所以一個短療程的藥物對於我們能夠耐受不良反應是非常重要的。第三,療程縮短是否影響患者長期療效?從停葯後情況觀察來看,患者在8周治療停葯後100%獲得了長期病毒學抑製[12],這進一步證明了8周治療療效的可靠性,且不受療程縮短影響。

療程縮短至8周帶來更多獲益

8周療程即可治癒C肝對於我國C肝防治事業而言,是一件具有突破性意義的里程碑事件。除療效可靠外,8周短療程格卡瑞韋/呱侖他韋方案相較其他療程方案,還能帶來哪些獲益?張教授認為,首先療程縮短可以減少不良反應發生。正如前文所述,雖然用藥都會有不良反應,但療程越短,不良反應的蓄積越少,患者的耐受性也會越好。

其次,非常重要的一點是縮短療程有利於藥物-藥物相互作用(DDI)的管理。所有C肝患者均面臨DAA與合併用藥藥物的DDI問題,如與抗高血壓藥物、抗心律失常藥物、抗癲癇藥物等。但是縮短療程很顯然會降低與各類藥物發生DDI的可能性,這對於維持患者基礎疾病的原治療方案是非常有益的。

最後,張教授說到「相信8周方案會對降低中國的肝炎負擔作出特別好的貢獻,也希望各界都能夠在中國清除HCV方面出力,通過療程的縮短進一步地降低患者的疾病負擔、經濟負擔,為中國實現HCV消除目標作出貢獻。

結語

隨著艾諾全?(格卡瑞韋呱侖他韋片)落地中國並進入臨床使用,DAA治療的格局發生了變化。8周治療可達99%以上的高治癒率(mITT)的產品優勢獲得國際權威的認可,如日前獲得WHO推薦,從而成為全球丙型肝炎治療的標準用藥。8周短療程給醫生和患者帶來更多獲益,格卡瑞韋/呱侖他韋方案已然是C肝治癒新時代備受歡迎的泛基因型DAA。期待此更為先進的8周泛基因方案在中國的廣泛應用,給我國C肝患者帶去更多福音。

參考文獻:(可上下滑動查看)

[1] Ng TI, Tripathi R, Reisch T, et al. In Vitro Antiviral Activity and Resistance Profile of the Next- Generation Hepatitis C Virus NS3/4A Protease Inhibitor Glecaprevir. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62(1):e01620-17.

[2] Ng TI, Krishnan P, Pilot-Matias T, et al. In Vitro Antiviral Activity and Resistance Profile of the Next-Generation Hepatitis C Virus NS5A Inhibitor Pibrentasvir. Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61(5):e02558-16.

[3] Sarrazin C, et al. Time to viral suppression does not impact SVR in patients treated with Glecaprevir/Pibrentasvir for 8 weeks. EASL2018; poster presentation (THU-384).

[4] EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol 2018; 69:461–511.

[5] AASLD Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis. Last Updated: May 24, 2018.

[6] Kwo PY, Poordad F, Asatryan A, et al. Glecaprevir and pibrentasvir yield high response rates in patients with HCV genotype 1-6 without cirrhosis. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):263-271.

[7] Puoti M, Foster GR, Wang S, et al. High SVR12 with 8-week and 12-week glecaprevir/pibrentasvir therapy: An integrated analysis of HCV genotype 1–6 patients without cirrhosis. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):293-300.

[8] Rockstroh JK, Lacombe K, Viani RM, et al. Efficacy and Safety of Glecaprevir/Pibrentasvir in Patients Coinfected With Hepatitis C Virus and Human Immunodeficiency Virus Type 1: The EXPEDITION-2 Study. Clin Infect Dis. 2018 Sep 14;67(7):1010-1017.

[9] Gane E, Lawitz E, Pugatch D, et al. Glecaprevir and pibrentasvir in patients with HCV and severe renal impairment. N Engl J Med 2017;377:1448-1455.

[10] Gane E, Poordad F, Zadeikis N, et al. Safety and Pharmacokinetics of Glecaprevir/Pibrentasvir in Adults With Chronic Genotype 1-6 Hepatitis C Virus Infections and Compensated Liver Disease. Clin Infect Dis. 2019 Mar 28.

[11] Cornberg M, et al. Real-world effectiveness and safety of glecaprevir/pibrentasvir in adults with chronic hepatitis C virus infection: A meta-analysis. EASL2019; oral presentation (PS-184).

[12] Felizarta F, Asatryan A, Aguilar HI, et al. AASLD2018 (Poster presentation) Poster 602.

審批號:CN-MAVI-190055

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