【指南速覽】中國von Hippel－Lindau病診治專家共識

Von Hippel－Lindau病簡稱VHL病，又稱希佩爾－林道綜合征、林島綜合征，是VHL抑癌基因突變引起的一種常染色體顯性遺傳病(OMIM 193300)。患者表現為多器官腫瘤綜合征，包括中樞神經系統血管母細胞瘤、視網膜血管母細胞瘤、腎癌或腎囊腫、胰腺腫瘤或囊腫、腎上腺嗜鉻細胞瘤、內耳淋巴囊腫瘤和生殖系統囊腫等病變。

據國外報導，VHL病的發病率為1/(91 000～36 000)，我國尚無流行病學數據。我國患者外顯率高，國外報導60歲外顯率87%，國內患者60歲時外顯率高達97%。Latif等在1993年確定了該病的致病基因，將其定位於染色體3p25－26。VHL基因編碼VHL蛋白，並與延長因子B和C組成VBC E3泛素連接酶複合體，降解下遊的缺氧誘導因子－α(HIF－α)。VHL蛋白失活導致其下遊底物(HIF－α等)上調進而促進一系列促癌因子的表達是該病的主要發病機制。

目前，國際上報導的VHL基因突變有500多種，包括錯義突變、無義突變、小片段缺失和插入、大片段缺失和剪接突變等。其中，不同種族的基因突變譜各異，我國患者熱點突變區域位於1號和3號外顯子，錯義突變所佔比例高於國外(50.7%與39.4%)，而移碼突變和無義突變佔比較低(21%與32.8%)。由於該病罕見，在臨床診治中易出現誤診誤治。為推動VHL病的規範化診治，在借鑒國外相關指南、共識等資料的基礎上，本協作組結合我國VHL患者特有的遺傳和發病特點，編寫了本共識，供臨床醫生參考。

臨床表現

VHL病在家系內和家系間存在明顯的表型差異，不同患者各器官腫瘤發生風險不同。我國患者中樞神經系統受累率最高(61.3%)，其次為胰腺(46.7%)、腎臟(42.7%)、視網膜(22.3%)和腎上腺(13.0%)。各器官表現如下。

1．中樞神經系統血管母細胞瘤：

中樞神經系統血管母細胞瘤是VHL病最常見的腫瘤，也是最常見的死亡原因。平均發病年齡31歲，較散發性病例早約20年。病變好發部位依次為小腦、脊髓和腦乾等部位。臨床表現主要取決於腫瘤位置和對周圍神經組織壓迫的程度。腫瘤周圍囊腫形成較實體性腫瘤更容易引起顱內壓增高等臨床癥狀和體征。主要臨床表現為頭痛、麻木、眩暈、平衡失調、四肢疼痛或四肢無力等。血管母細胞瘤出血少見，但有可能會導致突發意識障礙、運動或語言障礙甚至死亡。

2．視網膜血管母細胞瘤：

國外報導視網膜血管母細胞瘤是第2高發的腫瘤，發病率為73%。而我國患者發病率僅22%，明顯低於國外，提示VHL病表型特點可能具有種族差異性。患者平均發病年齡為28歲，多數表現為雙側多發。腫瘤較小時，患者多無臨床癥狀，此時的視網膜血管瘤較難被發現。當腫瘤繼續增大，可能出現眼內出血、視力障礙甚至失明等癥狀。因此，早期發現對於保護患者視力至關重要。

3．腎細胞癌或腎囊腫：

腎細胞癌是VHL患者最重要的臨床表現之一，也是患者死亡的第二位原因。腎臟主要表現為雙側多發囊腫或腫瘤。早期通常無特殊癥狀，多數通過影像學檢查發現，晚期可出現血尿、疼痛、腹部腫塊等癥狀體征。與散發性腎癌相比，VHL病相關腎細胞癌的發病年齡早(平均年齡40歲)，病變累及雙側且為多發，病理類型幾乎全部為透明細胞癌，腫瘤進展較慢，3 cm以下極少發生轉移。VHL病相關腎囊腫與普通腎囊腫不同，囊壁和囊液中可能有癌細胞，有轉變為腎癌的潛在風險，需嚴密隨訪。

4．胰腺腫瘤或囊腫：

VHL病相關胰腺病變包括囊腫、漿液性囊腺瘤和胰腺神經內分泌腫瘤，其中多發性囊腫最常見(30%～91%)。超過90%的患者臨床癥狀不明顯，平均發病年齡34歲。當胰腺的囊腫或腫瘤堵塞胰管時，患者可出現腹瀉、便秘、脂肪瀉或其他的消化道併發症。當患者的胰腺病變導致胰島素輸送受阻，患者可能出現血糖升高或糖尿病。

5．嗜鉻細胞瘤：

VHL病相關嗜鉻細胞瘤平均發病年齡為34歲，90%以上發生在腎上腺，其餘可發生在頸動脈竇、迷走神經和腹主動脈旁。發生在腎上腺的嗜鉻細胞瘤，可表現為單側多發，也可為雙側多發，累及雙側腎上腺的概率約為44%。血壓升高是患者最常見的臨床表現，其他癥狀包括頭痛、心律失常、心悸、焦慮、恐懼和瀕死感等。

6．內淋巴囊腫瘤：

約3%～16%的VHL病患者會出現內淋巴囊腫瘤，常見的病變部位是內淋巴囊或顳骨岩部，國外報導的發病年齡為22～40歲，目前尚無國內患者發病數據。患者常見的臨床表現有耳鳴、眩暈、聽力減退、耳脹感或頰部感覺減退等。內淋巴囊腫瘤造成的聽力下降一旦發生便很難恢復，因此早期發現有助於手術切除，對患者聽力的保護十分重要。臨床應注意與梅尼埃病相鑒別。

7．生殖系統病變：

男性VHL病患者多表現為附睾囊腺瘤，可累及單側或雙側，發生率25%～60%，平均發病年齡約24歲，一般不會影響患者的生育功能。女性VHL病患者也可發生生殖系統囊腺瘤，最常見的部位為子宮闊韌帶，一般不引起癥狀，少數情況下可能引起腹痛。

臨床分型及基因型/表型相關性

根據患者是否存在嗜鉻細胞瘤，國際上將VHL病分為兩型，並將其與患者的基因型相對應。1型患者血管母細胞瘤和腎癌高發，無嗜鉻細胞瘤，其中根據患者是否存在腎癌又分為1A(有腎癌)和1B(無腎癌)型，該型患者的基因突變類型多導致VHL蛋白功能完全缺失，包括無義突變、小片段缺失和插入、大片段缺失和剪接突變。2型患者存在嗜鉻細胞瘤，並進一步分為2A(無腎癌)、2B(有腎癌)和2C(僅有嗜鉻細胞瘤)3個亞型，該型患者多為VHL基因錯義突變，僅導致VHL蛋白單個氨基酸的改變。我國學者提出了基於VHL蛋白改變的基因型/表型相關性：HIF－α結合位點改變的錯義突變與導致蛋白功能完全缺失的非錯義突變具有相似的嗜鉻細胞瘤發生風險，且兩組患者中位生存期無差異。這提示基因型/表型相關性不僅對臨床實踐中患者各器官腫瘤發生風險具有預測價值，且對不同腫瘤發病機制研究具有一定的意義。

診斷

1．臨床診斷標準：

VHL病臨床診斷要點包括：血管母細胞瘤(中樞神經系統或視網膜)、腎癌、嗜鉻細胞瘤、胰腺多發囊腫或神經內分泌瘤以及內淋巴囊腫瘤。當疑似患者符合以下條件時可臨床診斷為VHL病：(1)有明確家族史，存在以上7種腫瘤之一即可診斷；(2)無家族史，患者出現至少兩個血管母細胞瘤或者一個血管母細胞瘤加上上述7種腫瘤之一即可診斷。

2．基因診斷標準：

目前認為基因診斷是確診的金標準，當患者存在VHL基因致病性突變時即可確診。若為新發突變，應進一步在mRNA和蛋白水準檢測其引起的功能改變，以明確其致病性。我國VHL病患者約20%為大片段缺失，且存在嵌合體現象，基因檢測時應予考慮。

由於臨床診斷標準具有滯後性，部分患者在疾病早期並不符合臨床標準，易導致漏診發生。因此，當患者符合以下條件之一時，考慮疑似VHL病，應進行基因檢測：單發的視網膜或中樞神經系統血管母細胞瘤，家族性或雙側嗜鉻細胞瘤，家族性或多發或早發的腎癌以及內淋巴囊腫瘤。

治療與預後

VHL病為遺傳病，目前尚無治癒的方法。各器官腫瘤的處理方式也不盡相同，治療應綜合考慮患者全身腫瘤發病情況。本共識主要討論常見腫瘤的處理原則。

1．中樞神經系統血管母細胞瘤：

中樞神經系統血管母細胞瘤的治療策略應考慮腫瘤的位置、大小、有無臨床癥狀、患者的一般狀態及既往治療史。目前比較一致的觀點是治療引起臨床癥狀的腫瘤，而對於無癥狀腫瘤尚存在爭議。然而，大部分專家認為，對進展較快的無癥狀腫瘤也可以進行治療。

手術是腫瘤治療的首選方案，其目的是切除實體性腫瘤。腫瘤周圍囊腫形成的囊性病變和實性腫瘤的手術方式有所不同。囊性病變相對容易切除，但瘤結節小、多結節時，應仔細尋找，必要時利用術中超聲定位等輔助檢查手段，以免遺漏結節而導致腫瘤近期複發。囊壁是被囊液壓縮的腦組織，不必切除。實性腫瘤常常位於腦乾、脊髓等重要功能區，且血運豐富，手術較囊性病變困難。腫瘤較大時，可先行介入栓塞再手術切除。術中應先沿腫瘤包膜與腦組織邊界分離腫瘤，雙極電凝漸次閉合併切斷腫瘤供血動脈，切記最後處理迴流靜脈，以避免腫瘤腫脹壓迫腦組織和大出血。實體性腫瘤不能穿刺或者活檢，以免發生難以控制的大出血。

血管母細胞瘤的放射治療目前存在爭議，立體定向放射或腦脊髓放療僅適用於不耐受手術的患者。同時，也不建議無癥狀患者接受預防性放射治療。

2．視網膜血管瘤：

一般而言，潛在危及視力的併發症，如導致視野缺損或視力喪失的滲出、視網膜脫落或出血，往往與較大的血管瘤相關。因此，應儘早處理無癥狀的血管瘤，以防止失明等嚴重併發症的發生。治療視網膜血管母細胞瘤的方法包括電療、氙氣、雷射和冰凍凝固，成功率取決於病變的位置、大小和數量。雷射光凝療法或冷凍治療是首選方案，適用於瘤體直徑不超過1.5 mm的血管瘤。大多數視網膜血管母細胞瘤對雷射光凝或冷凍治療反應良好，對於無法採用常規治療的病變可使用抗血管生成藥物治療。當常規治療不能阻止疾病進展時，也可行外放射治療。手術治療適用於玻璃體視網膜增生明顯或伴有視網膜剝離和玻璃體積血的患者。

3．腎腫瘤：

(1)治療原則：由於VHL病相關腎腫瘤具有雙側多發且不斷新生的特點，治療原則與散發性腎癌有較大不同，應以最少的手術次數獲得最大腎功能保護以及腫瘤特異性生存時間。目前，VHL病相關腎癌的治療方式包括主動監測、保留腎部門治療、根治性治療和藥物治療。治療的關鍵在於決定最佳乾預時機：一方面需要及時乾預避免腫瘤轉移，另一方面需要儘可能延長患者的治療間隔。(2)主動監測：由於VHL病患者一生可能經歷多次腎臟手術，臨床中應儘可能減少患者的手術次數。大量研究表明3 cm以下的VHL病相關腎癌極少發生轉移，因此，對於最大腫瘤直徑<3 cm的患者，推薦主動監測，每年行一次腹部增強CT檢查。(3)保留腎部門治療：保留腎部門手術(NSS)是VHL病相關腎癌的最佳治療方式，目標是在切除腫瘤的前提下儘可能保存正常腎組織，保護腎功能。目前國際上主張以最大實性腫瘤直徑3 cm為手術乾預的界值，而部分學者認為以4 cm為界值可有效延長患者手術間隔且不增加轉移風險。對於患側多發腫瘤需要統籌兼顧，儘可能通過一次手術解決大多數較大腫瘤。手術中盡量採取腫瘤剜除的方式，縫合時減少正常腎組織缺血的範圍。對於預計缺血時間較長的建議阻斷腎血流後採用冰屑降溫。對於必須處理的囊性病變，由於VHL病相關腎囊腫的囊壁和囊液可能存在癌細胞，在手術中需要避免囊液外溢，造成種植。進行囊腫去頂時須注意切口周圍的保護，可以考慮先吸凈囊液後再進行去頂，囊壁需要常規送病理檢查，對於去頂後發現囊壁結節者建議改行腎部分切除術。微創腔鏡手術(包括機器人輔助)與開放手術均可作為VHL腎癌的可選手術方案，但鑒於腫瘤與囊腫多發時缺血時間可能延長，開放手術仍是常規的手術方式。隨著腫瘤的局部能量治療(Focal thermal therapy)技術日漸成熟，也成為VHL病相關腎癌的一種可選治療方式，目前的常用能量方式包括射頻、微波、冷凍和高能聚焦超聲等。其優點是便於反覆治療應用，但因部分腫瘤與集合系統關係密切，術後可能會造成遲發性尿瘺。因此這些技術可能對於3 cm以內的腎腫瘤更加適宜，並可能降低腫瘤增大後可能面臨的手術難度增加的問題。(4)根治性腎切除術：對於腫瘤負荷過大、殘餘正常腎組織幾乎無功能或腫瘤位置特殊腎部分切除術風險過高的患者，根治性腎切除術也是可選的手術方案。手術方式與散發性腎癌相同。(5)藥物治療：靶向藥物(舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼等)是VHL病相關晚期腎癌或無法手術的多發腎癌的可選治療方式。有研究表明高達64.3%的患者在一線使用舒尼替尼後達到了部分緩解，2年無進展生存率71.4%。最常見的不良反應是高血壓、手足綜合征、粒細胞減少、疲勞、黏膜炎、腹瀉等，不可耐受患者可由50 mg減量至37.5 mg或25 mg。在帕唑帕尼治療VHL病的二期臨床試驗中，患者反應率42%(13/31)，另外58%的患者均為疾病穩定，未出現不可耐受的不良反應。對於一般狀況較差的患者，可選不良反應較小的索拉非尼和阿昔替尼。另外，聯合靶向藥物治療與局部能量治療，可以更大的延長患者的腎功能保留時間。

4．胰腺腫瘤：

不同類型的胰腺腫瘤臨床處理方式不同。大量證據表明胰腺囊腫和漿液性囊腺瘤無惡性傾向，一般不需要手術乾預。胰腺神經內分泌腫瘤具有潛在的轉移風險，應根據腫瘤大小，生長快慢和基因突變類型決定處理方式。手術指征為腫瘤>3 cm或腫瘤倍增時間<500 d。由於VHL 3號外顯子突變的胰腺神經內分泌腫瘤轉移風險更高，可將手術指征放寬至2 cm。

5．其他腫瘤：

VHL病相關嗜鉻細胞瘤，可累及雙側，腹腔鏡腎上腺部分切除術是首選治療方式，術前需要充分內科準備。手術指征包括：功能異常的腫瘤、影像學檢查間碘苯甲胍攝取、或腫瘤直徑>3.5 cm。術中注意在完整切除腫瘤的前提下盡量保留正常腎上腺組織，以降低雙側腎上腺術後皮質功能不全的風險。

VHL病相關內淋巴囊腫瘤，手術對於保護患者聽力具有一定效果，是可選的治療方案。但是手術時機的把握需要考慮：腫瘤的生長速度、術前聽力水準、前庭癥狀的嚴重程度、手術導致聽力下降和面神經損傷的可能性以及雙側腫瘤的可能。

VHL病相關生殖系統病變，多採取期待治療，可通過超音波定期監測腫瘤大小。

6．預後：

VHL病為預後較差的一種遺傳性腫瘤綜合征，國外報導的中位生存期男67歲，女60歲。我國VHL病患者數據為男62歲，女69歲，但兩者差異無統計學意義。影響患者預後的因素主要是首發年齡、是否有家族史以及基因突變類型。首發年齡早、明確的家族史以及VHL基因非錯義突變的患者預後更差。

篩查策略

1．遺傳顧問與產前診斷：

VHL病呈常染色體顯性遺傳方式，先證者的父母雙方之一大多數為受累患者，極少數先證者表現為新生(de novo)突變；先證者同胞患病風險取決於其父母的遺傳狀況，若先證者父母之一有突變等位基因，則其同胞遺傳突變等位基因的風險為50%；先證者有50%的機會將突變等位基因傳遞給子女。因此，對所有基因確診的患者都應進行詳細的家系調查，給予相應的遺傳顧問。對於有生育需求的患者，應進行產前診斷。在妊娠11～13周採集胎兒絨毛或在妊娠18～22周羊水穿刺進行產前VHL基因檢測，產前基因診斷應在具有資質的醫院由專業人士進行。

2．篩查方案：

大部分VHL相關病變在早期是可控制的。對於VHL病患者的直系親屬，建議進行基因檢測，明確是否為VHL病患者。所有基因確診的患者均應儘早規律篩查。由於各器官的平均發病年齡不同，不同部位的篩查方案各異。對於未出現顯型的VHL基因突變者，為減少射線暴露，MRI相對CT是更為推薦的影像學檢查。在後顱窩、內耳及岩突部應做薄層掃描以排除內淋巴囊腫瘤和神經軸的血管母細胞瘤。另外，我國VHL患者家系中存在遺傳早現現象，即子代比親代發病更早，癥狀更重，故在對家系患者的監測中，對子代的關注時間應予以適當提前。VHL基因突變者一生中各階段的參考篩查方案如表1。

表1 VHL患者篩查方案

委員會成員

執筆人：龔侃王江宜

北京醫學會罕見病分會共識討論和審定專家(按姓氏拚音排序)：蔡林(北京大學第一醫院泌尿外科)，程帆(武漢大學人民醫院泌尿外科)，龔侃(北京大學第一醫院泌尿外科)，劉明(北京醫院泌尿外科)，劉玉和(北京大學第一醫院耳鼻咽喉頭頸外科)，李良(北京大學第一醫院神經外科)，李騰(廣東省人民醫院泌尿外科)，邱建星(北京大學第一醫院影像科)，王靜敏(北京大學第一醫院兒科)，吳鵬傑(北京醫院泌尿外科)，徐萬海(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院泌尿外科)，薛晴(北京大學第一醫院婦產科生殖中心)，楊柳(北京大學第一醫院眼科)，楊尹默(北京大學第一醫院普通外科)，易發現(內蒙古醫科大學附屬醫院泌尿外科)，餘力生(北京大學人民醫院耳鼻喉科)，張寧(北京大學腫瘤醫院泌尿外科)，張爭(北京大學第一醫院泌尿外科)，張進(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿外科)