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早發性乳腺癌的臨床特徵及遺傳易感基因

作者:黎立喜 馬飛

部門:國家癌症中心 中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科

乳腺癌是我國女性發病率最高的惡性腫瘤,且具有年輕化的趨勢,顯著高於歐美國家。中國乳腺癌患者平均發病年齡為48.7歲,比歐美國家提前10歲;早發性乳腺癌指發病年齡≤35歲的乳腺癌,在歐美國家佔1%~2%,而中國是其2倍以上;在中國甚至存在部分超年輕乳腺癌患者,首診年齡低於25歲,這在歐美國家極為罕見。國內外關於早發性乳腺癌的研究較少,但早發性乳腺癌侵襲性較高的臨床特徵和較差的預後,嚴重製約了乳腺癌整體醫療水準的提高,現對早發性乳腺癌的臨床病理特徵和遺傳易感基因作一綜述。

早發性乳腺癌的臨床病理特徵

早發性乳腺癌確診時具有臨床分期晚、淋巴結轉移陽性率高、淋巴結轉移數量多、遠處轉移率高、易合併脈管瘤栓、腫瘤細胞增殖指數高、人表皮生長因子受體-2(HER-2)過表達、雌激素受體陽性、孕激素受體陽性及基底樣乳腺癌的比例更高等臨床病理特徵。高侵襲性的臨床病理特徵導致這部分患者的預後較差。同時年輕女性乳腺腺體緻密,且受月經周期影響,自我查體和X光等輔助檢查不易發現腫塊,診療時間延誤也導致早發性乳腺癌的預後更差。發病年齡與乳腺癌的預後存在爭議,但更多的研究傾向於早發性乳腺癌患者較年老乳腺癌患者預後更差。一項納入4453例乳腺癌女性患者的隊列研究結果顯示,發病年齡<40歲的乳腺癌患者5年生存率低於年老乳腺癌患者。Fredholm等研究發現,早期乳腺癌(Ⅰ、Ⅱ期)的乳腺癌相關病死率隨著發病年齡的增大而升高,早發性乳腺癌的乳腺癌相關病死率比年老乳腺癌高。發病年齡是影響乳腺癌患者預後的獨立危險因素。

早發性乳腺癌的危險因素

BRCA2突變頻率為7%~11%,顯著高於癌症基因組乳腺癌的危險因素包括月經初潮早、初產年齡晚、未哺乳、停經晚、未婚育、高脂飲食、飲酒、吸煙、長期激素替代治療、體重指數超標、環境輻射、乳腺癌家族史及乳腺良性疾病史等。但與年老乳腺癌相比,早發性乳腺癌發病年齡早,受環境因素影響相對較小,遺傳因素在早發性乳腺癌發病中起著更重要的作用。一項流行病學研究發現,與早發性乳腺癌相關的危險因素有乳腺癌陽性家族史、良性乳腺病史、長期口服避孕藥、長期飲酒。其中,有乳腺癌家族史的患者發病年齡較無家族史的患者提前,且早發性乳腺癌患者中乳腺癌陽性家族史的比例相對更高。

早發性乳腺癌的遺傳易感基因

乳腺癌是環境因素和遺傳因素等多因素參與的疾病,目前乳腺癌的確切發病機制尚未明確。隨著乳腺癌易感基因1(BRCA1)、乳腺癌易感基因2(BRCA2)、腫瘤蛋白53基因(TP53)、人第10號染色體缺失的磷酸酶張力蛋白同源物基因(PTEN)、細胞周期檢測點激酶2基因(CHEK2)、乳腺癌易感基因相關蛋白基因2(PALB2)等乳腺癌易感基因的發現,遺傳因素在乳腺癌發病中的重要性受到越來越多的重視。在歐美國家BRCA1、BRCA2基因檢測已用於乳腺癌的預防與早期篩查。然而,BRCA1、BRCA2基因僅能解釋部分家族性乳腺癌的發生,而在中國,家族性乳腺癌的發生率以及BRCA、BRCA2的突變頻率均低於歐美國家。早發性乳腺癌較普通乳腺癌具有更廣的胚系突變頻譜和更高的胚系突變頻率。研究早發性乳腺癌的遺傳易感基因,有助於發現早發性乳腺癌不同於普通乳腺癌的遺傳突變頻譜,用於解釋早發性乳腺癌獨特的臨床病理特徵,為早發性乳腺癌的篩查和靶向治療提供新方向。

3.1 BRCA1、BRCA2

BRCA1、BRCA2為乳腺癌易感基因,編碼的蛋白質主要在DNA損傷修復時起同源重組修復作用,同時還參與轉錄調控、細胞增殖、凋亡等。

乳腺癌5%~20%由遺傳因素所致,BRCA突變只能解釋20%~40%的家族性乳腺癌,而且在不同人種間存在差異。BRCA1、BRCA2胚系突變的攜帶者平均發病年齡比無BRCA突變攜帶者提前7年,且同時攜帶BRCA1和BRCA2突變的發病年齡較單一BRCA1或BRCA2突變的發病年齡提前。早發性乳腺癌中BRCA1突變頻率為7%~13%,圖譜(TCGA)資料庫482例以非早發性乳腺癌為主的BRCA1、BRCA2的胚系突變頻率2.5%、2.7%,而且有乳腺癌或卵巢癌家族史的早發性乳腺癌BRCA突變頻率明顯高於無家族史的早發性乳腺癌。以上結果表明,乳腺癌發病年齡越年輕,BRCA胚系突變頻率越高,有家族史的早發性乳腺癌BRCA突變頻率高於無家族史的早發性乳腺癌。

Lang等的研究顯示,BRCA突變和乳腺癌陽性家族史、淋巴結轉移、三陰性乳腺癌、較短的無瘤生存期等密切相關。早發性乳腺癌較高的BRCA突變頻率一定程度上可以解釋早發性乳腺癌獨特的臨床病理特徵和預後較差的原因。同時,BRCA1和BRCA2胚系突變的乳腺癌患者對多聚核糖聚合酶抑製劑和鉑類為主的化療方案較敏感,可用於指導化療方案的制定和改善早發性乳腺癌的預後。

3.2 TP53

TP53通過調節靶基因的表達來控制細胞周期的啟動及參與細胞凋亡和DNA修復等,與Li-Fraumeni綜合征有關。TP53胚系突變的女性攜帶者患癌風險明顯升高,且以乳腺癌為主。

Lee等研究發現,TP53胚系突變導致Li-Fraumeni綜合征患者患乳腺癌的風險增加,且在BRCA突變陰性的早發性乳腺癌中TP53胚系突變頻率高達8.4%。TP53胚系突變攜帶者合併Li-Fraumeni綜合征家族史會導致早發性乳腺癌的發病風險增加。因此乳腺癌高危人群,特別是有早發性乳腺癌家族史的高危人群,有必要進行TP53基因檢測篩查。楊曉晨等的研究發現,中國超年輕乳腺癌(<30歲)TP53突變頻率為10%,顯著高於年老乳腺癌的1.3%,其中早發性乳腺癌TP53突變頻率為5.2%。以上結果表明,TP53突變不僅與乳腺癌發病風險增加相關,而且可以使乳腺癌發病年齡年輕化。

TP53突變在早發性乳腺癌中的突變頻率高於年老乳腺癌,而且發病年齡越年輕,突變頻率越高。有文獻報導TP53胚系突變和HER-2陽性的早發性乳腺癌相關,這可用於指導HER-2陽性乳腺癌的靶向治療和進一步闡明其分子機制。

3.3 CHEK2

CHEK2通過磷酸化TP53、BRCA1終止有絲分裂和促進DNA修復,在DNA損傷修復、細胞凋亡和細胞周期調節中起著重要作用。CHEK2突變使乳腺癌的發病風險升高,已有大量研究證實CHEK2的1000delC突變導致歐美人群為主的女性患乳腺癌的風險增加3~5倍。目前國內關於CHEK2突變與早發性乳腺癌的研究較少。有文獻報導,CHEK2c.1111C>T突變導致中國人群乳腺癌患病風險增加,而且有家族史的攜帶者發病風險較無家族史的增加。其中突變攜帶者乳腺癌平均確診年齡為41歲,可見CHEK2突變多發於年輕乳腺癌患者。而且CHEK2c.1111C>T突變攜帶者出現LuminalB亞型、淋巴結轉移及原位複發的風險更高。

3.4PALB2

PALB2基因是乳腺癌易感基因BRCA2向核內轉移定位和維持核內穩定的重要因子,參與BRCA2的DNA修復和細胞周期調控,與BRCA2協同作用發揮抑癌作用。Phuah等報導,歐美人群中PALB2胚系突變攜帶者乳腺癌發病風險可增加2~6倍。Cao等研究發現,167例BRCA1/2陰性的早發性乳腺癌中PALB2基因胚系突變頻率為1.2%(2/167),對照組(無腫瘤家族史的864例正常人)未發現PALB2突變。

3.5 PTEN

PTEN基因編碼一種雙特異性的蛋白磷酸酶,作用於磷脂醯肌醇3-激酶/蛋白激酶B凋亡通路,具有調控細胞生長的作用。PTEN突變者終生患癌風險明顯升高,Cowden綜合征的女性終生患乳腺癌的風險超過50%,且平均發病年齡比散發性乳腺癌年輕。

3.6 其他遺傳易感基因

乳腺癌存在很多低突變頻率的易感基因,如乳腺癌易感基因互動作用蛋白1基因、上皮型鈣黏附素基因(CDH1)、DNA錯配修復基因(MMR)、毛細血管擴張性共濟失調突變基因(ATM)等,但在早發性乳腺癌中胚系突變頻率均明顯升高,但受限於樣本量太小,不排除有偶然事件。國外一項納入35000例乳腺癌女性患者的研究證明,BRCA1、BRCA2及其他乳腺癌相關基因(包括TP53、CHEK2、ATM)的胚系突變頻率在早發性乳腺癌中均顯著高於年老乳腺癌。目前關於早發性乳腺癌的研究多局限於乳腺癌常見的易感基因,這容易忽略尚未發現的遺傳易感基因及低估早發性乳腺癌總的胚系突變頻率。發病年齡是繼乳腺癌陽性家族史及三陰性亞型外又一個與遺傳性乳腺癌密切相關的危險因素。發病年齡越年輕的乳腺癌患者,具有遺傳傾向的可能性越大。

早發性乳腺癌具有侵襲性較高的臨床病理特徵及較差的預後,這可能與早發性乳腺癌具有不同於年老乳腺癌的遺傳突變頻譜有關。國內外對於早發性乳腺癌遺傳易感基因的研究多集中在常見基因突變位點的多態性和已知基因新突變位點的探索。但鑒於早發性乳腺癌較高的胚系突變頻率及較廣的胚系突變頻譜,應針對早發性乳腺癌患者的更多遺傳易感基因進行胚系突變檢測。全面探索早髮乳腺癌的遺傳突變頻譜,需要基於多中心、大樣本數據為基礎的全基因組測序。

文章節選自:國際腫瘤學雜誌2018年4月第45卷第4期


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