伽瑪刀使用小於25Gy的邊緣劑量治療生長激素垂體腺瘤

《Neurosurgery》雜誌2018年8月29日在線發表台北Fu-Yuan Pai, Ching-Jen Chen, Wen-Hsin Wang,等撰寫的臨床研究報告《低劑量伽瑪刀放射外科治療肢端肥大症Low-Dose Gamma Knife Radiosurgery for Acromegaly》（DOI:10.1093/neuros/nyy410）。

選擇（年齡≧18歲，排除接受≧25Gy的患者）接受低劑量GKRS治療76例肢端肥大症患者作為研究對象。患者中位數年齡42歲（範圍16-78歲），女性患者佔55.3%。伽瑪刀治療前中位數腫瘤體積為2.8mL（範圍0.1-49.5mL）。磁共振顯示腫瘤侵襲海綿竇和累及鞍上的比例分別為51.3%和13.2%。既往經蝶和經額入路手術的比例分別為92.1%和5.3%。7.9%患者接受分割外放射治療（RT）。6例患者首選伽瑪刀放射外科治療，其中3例因年齡超過60歲且有多種合併症；3例拒絕手術。

患者接受的中位數邊緣劑量為15.8 Gy（範圍11.9-22Gy）、中位數等劑量線為57.5%（範圍50-80%）、中位數治療體積為4.8 mL（範圍0.8-58.1mL）。視覺通路的任何可識別部分的受照劑量是有限的為10Gy。在GKRS治療前後所有患者都接受完整的內分泌、眼科和影像學的評估分析。

在GKRS治療後前2年每6月進行臨床、內分泌及影像學評估。生化指標緩解是指達到與年齡和性別相匹配的正常血清IGF-1水準，以及OGTT下，GH <1ng/mL，，或隨機的GH <1 ng/mL。新出現的垂體激素水準低下是指:甲狀腺素功能低下的定義為遊離T4水準低，TSH水準正常或降低;ACTH水準降低的定義指血清皮質醇水準低，同時ACTH水準也低;促性腺激素水準低下的定義為血漿男性睾酮水準低，而性腺激素水準正常或降低；女性絕經期前出現閉經，同時血漿雌二醇水準降低。而促性腺激素水準正常或降低；絕經後婦女的促性腺激素水準低或正常；生長激素水準降低的定義為在胰島素耐受試驗中（最高峰值GH < 5 ng/mL）出現低於正常的反應。根據磁共振成像，腫瘤控制是指MRI診斷中垂體腺瘤體積穩定或減小。腫瘤進展是指垂體腺瘤體積增加>10%，而腫瘤縮小是指垂體腺瘤腺瘤體積縮小>10%.

作者發現，33例（43.4%）患者達到生化指標緩解（表2）。GKRS治療後2年、4年、6年、8年、10年和12年的精算的緩解率別為8.4%、20.3%、39.9%、49.9%、67.5%和76.3%（圖1A。單變數分析中，海綿竇未受侵襲（HR0.0339 [0.160-0.716], P =0.005） 和GKRS前胰島素樣生長因子- 1（IGF-1）水準基線值較低（HR0.998 [0.996-1.000],P =0 .026）,GKRS前 GH水準較低（HR0.971 [0.945-0.998], P = .036），GKRS 治療期間未使用藥物治療（HR 4.595[1.037-20.359], P = .045），和手術病理證實是促催乳生長激素腺瘤（mammosomatotroph）（HR 4.054 [1.447-11.356],P = .008）是生化指標緩解的重要預測因素。但多變數分析，只有未侵襲海綿竇（HR 0.345 [0.124-0.946], P = .042）和GKRS前IGF-1水準較低在統計學上有顯著意義。與海綿竇受侵襲的患者相比，海綿竇未受侵襲的患者達到生化指標緩解的時間明顯較早（P=0.005）（圖1B）。同樣，相比GKRS治療前IGF-1水準>正常標準限值（受年齡-和性別-調節）2倍的，GKRS治療前IGF-1水準≦正常標準限值（受年齡-和性別-調節）2倍的會較早達到緩解（圖1C）。考慮到20Gy的邊緣劑量肯定會對垂體腺瘤有效，受照邊緣劑量為18-24Gy的患者被抽出進行分析，使用18Gy作為研究戒值，使用Cox回歸分析，在腫瘤縮小方面的作用無顯著差異（（HR = 1.971；[0.967-4.018], P = .062;）（圖1D）.圖2是病例舉例。

所有患者在伽瑪刀治療前，未使用過藥物治療。所以不考慮抗GH藥物導致的放射耐受性作用。有9例患者（11.8%）接受伽瑪刀治療後2-6周後開始接受藥物治療。研究中，沒有患者在放射外科治療後接受過培維索孟（Somavert）的治療。但有15例患者確實在放射外科治療後接受卡麥角林（Cabergoline）（n = 3例），生長抑素（Somatostatin）（n = 7例），奧曲肽（Octreotide）（n = 7例），和溴隱亭治療（n = 2例）。其中8例在藥物治療後達到激素水準正常化。

由於初次GKRS治療後，雖腫瘤體積與初次治療時相比已經縮小，但未能達到生化緩解，3例（3.9%）患者再次接受伽瑪刀放射外科治療（表2）。初次和再次GKRS之間的時間間隔為91個月、42個月和98個月。其中2例分別在再次治療後5個月和30個月後，達到生化緩解。

伽瑪刀放射外科治療後的中位數83.6個月（範圍25.1-127.6個月），9例（11.8%）患者新出現激素水準減退。治療後4年、8年和10年的精算激素水準減退發生率分別為3%、14%和22.2%。最常見的是ACTH、促性腺激素和生長激素出現激素水準減退。圖1F顯示隨時間分布的新出現激素水準低下的具體情況。伽瑪刀治療後2年、6年和10年，精算促性腺激素水準低下的發生率分別為0%、3%和7.2%；精算促腎上腺皮質激素水準低下的發生率分別為0%、3.8%、和15.1%；精算生長激素水準低下的發生率分別為0%、2.5%和5.6%。腫瘤侵襲海綿竇是放射外科治療後新出現激素水準減退的預測因素，單變數分析（HR 0.145 [0.029-0.726], p=0.019）和多變數分析（HR 0.162 [0.032-0.815],P=0.027）（表4）。

2例（2.6%）患者初起曾達到生化指標緩解後，又出現腫瘤複發。從生活指標緩解到出現腫瘤複發的間隔時間分別為13個月和38個月（表2）。這2例患者伽瑪刀放射外科治療前腫瘤體積分別為3.4mL和2ml。處方邊緣劑量分別為12Gy和20Gy。腫瘤體積曾縮小到0.33和0.35mL。2例患者在腫瘤複發後使用藥物治療。

無視覺通路損傷、顱神經功能障礙、腦血管病變或放射誘發的腫瘤等併發症。

作者認為，應用低劑量的伽瑪刀放射外科（GKRS）治療肢端肥大症可以達到合理的緩解率和新出現的激素水準低下發生率。且這些治療預後結果同使用標準邊緣劑量伽瑪刀放射外科治療的結果類似。