【指南速覽】中國複發性垂體腺瘤診治專家共識（2019）

關於垂體腺瘤手術後複發的診斷，目前有幾種不同標準，尚未完全統一。有些學者認為，只要術後影像學檢查發現腫瘤再次增大，即可診斷為複發；亦有學者認為，徹底切除垂體腺瘤，達到臨床治癒緩解水準後，腫瘤再次生長，才稱為複發（recurrence）。術後殘留腫瘤組織繼續生長，屬於殘留腫瘤再生長（regrowth），不應診斷為複發。在《中國複發性垂體腺瘤診治專家共識》（以下簡稱本共識）中對複發性垂體腺瘤的定義為：垂體腺瘤切除術後已消失的癥狀體征再次出現；內分泌指標達到緩解標準後再次升高；影像學檢查再次出現腫瘤生長。正是由於對複發概念的理解不同，以及由於術後隨訪時間長短不一且缺少大宗病例報導，另外各種類型的垂體腺瘤的複發率有較大差別，所以目前文獻報導的垂體腺瘤複發率差別較大，在5.4%~44%。

一、垂體腺瘤臨床治癒的標準

垂體腺瘤嚴格意義上的治癒，應該滿足下列4個方面：（1）致病腫瘤在影像上的完全消除；（2）激素超量分泌正常化；（3）恢復正常的垂體-激素軸功能；（4）激素超量分泌引起的外周癥狀體征和引起的併發症的逆轉。

無功能性垂體腺瘤臨床治癒的判斷主要依靠術者判斷和術後影像學檢查結果，垂體MRI增強掃描是首選，對於在磁共振上難以鑒別的腫瘤和瘢痕組織，可行PET/CT或PET/MRI檢查，有助於瘢痕和腫瘤的鑒別。

功能性垂體腺瘤臨床治癒的判斷標準除了影像學上無腫瘤殘留以外，主要依靠術後內分泌學檢查。（1）垂體生長激素腺瘤：血清生長激素（GH）水準控制到隨機GH<2.0 μg/L，口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）GH谷值<1 μg/L；血清促生長因子（IGF）-1水準下降至與年齡和性別相匹配的正常範圍內；（2）垂體泌乳素腺瘤：對於具備手術指征的垂體泌乳素腺瘤，術後第1天血泌乳素（PRL）水準能比較準確地反映預後情況可以作為手術療效的評價指標之一。有學者認為，術後即刻泌乳素水準降至10 μg/L以下者提示複發可能小；（3）垂體促腎上腺皮質激素腺瘤：多數學者認為血清皮質醇水準低於140 nmol/L（5 μg/dl）者為緩解。24 h尿遊離皮質醇（24 h UFC）可作為輔助評估工具，若低於28~55 nmol/L（10~20 μg）/24 h提示緩解；（4）垂體促甲狀腺激素腺瘤：術後3~6個月甲亢癥狀消失、神經性癥狀消失、促甲狀腺激素（TSH）、遊離甲狀腺素（FT）3，4正常；（5）垂體促性腺激素腺瘤：性腺激素高水準相關癥狀緩解，血黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌激素正常；（6）垂體多激素混合腺瘤：各種分泌亢進的激素水準均下降至對應的各種單激素功能性垂體腺瘤的治癒標準。

二、臨床表現

垂體腺瘤在經過治療後達到治癒水準，其佔位壓迫及激素分泌過多或低下的臨床表現在大部分患者身上會顯著緩解，甚至消失。但垂體腺瘤明確複發後，一系列臨床表現會再次出現。

1．佔位壓迫效應：

各種類型的垂體大腺瘤可壓迫、浸潤垂體及其周圍組織，引發垂體前葉激素分泌不足導致垂體前葉功能減退；壓迫視神經、視交叉，引起視野缺損和視力減退；若腫瘤向兩側生長，可包繞海綿竇，影響第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對顱神經及第Ⅴ對顱神經眼支功能，引起眼瞼下垂、瞳孔對光反射消失、復視、眼球運動障礙及面部疼痛等海綿竇綜合征表現；垂體巨大腺瘤可出現頭痛、噁心、嘔吐和顱壓增高表現。部分垂體腺瘤可出現垂體卒中。

2．激素分泌超量：

（1）垂體泌乳素腺瘤：育齡期女性，多有自發或觸發溢乳，另外，出現月經周期的改變，出現不同程度的月經稀少、甚至閉經，或會影響排卵，引起不孕。血清雌激素水準低，可引起乳腺萎縮、陰毛脫落、外陰萎縮、陰道分泌物減少及骨質疏鬆等癥狀。男性患者雄激素水準下降可導致性慾減退、陽萎、射精量及精子數目減少、不育及骨質疏鬆等。（2）垂體生長激素腺瘤：表現為肢端肥大症的特徵性外貌，如面容醜陋、鼻大唇厚、手足增大、皮膚增厚、多汗和皮脂腺分泌過多，隨著病程延長更有頭形變長、眉弓突出、前額斜長、下顎前突、有齒疏和反咬合、枕骨粗隆增大後突等。另外，患者還會出現胰島素抵抗、糖耐量減低；心腦血管系統受累：高血壓、心肌肥厚、心臟擴大、心律不齊、心功能減退、冠心病；呼吸系統受累：打鼾和睡眠呼吸暫停；骨關節受累；結腸息肉等。（3）垂體促腎上腺皮質激素腺瘤：向心性肥胖、高血壓、糖尿病或糖耐量受損、低血鉀、骨質疏鬆、寬大紫紋、皮膚瘀斑、月經紊亂和兒童生長髮育遲緩等。如果未得到及時診治則預後不好。嚴重的低血鉀、難以控制的感染及心腦血管併發症可以致命。（4）垂體促甲狀腺激素腺瘤：TSH分泌過多致甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素增加，引發患者出現不同程度甲狀腺功能亢進表現，包括心悸、多汗、大便次數增加、體質量下降、易激惹、失眠、甲狀腺不同程度腫大，伴有結節等。有些患者並發甲亢周期麻痹、甲亢心臟病和甲亢危象。一般不伴有突眼、黏液性水腫等自身免疫性甲狀腺疾病的相關表現。而有些患者甲亢表現甚輕，易被忽視。（5）垂體多激素混合腺瘤：根據激素混合類型的不同，出現不同臨床表現的組合，如肢端肥大症、閉經溢乳、甲狀腺功能亢進、庫欣病等。

三、影像學評估

MRI影像上腫瘤對海綿竇、蝶竇等鞍區周圍結構的侵襲性，是與垂體腺瘤的複發性直接相關的因素。垂體無功能腺瘤的複發主要依靠影像學檢查進行確診，首選垂體增強MRI。功能性垂體腺瘤的複發，垂體增強MRI亦有很好的參考價值。垂體MRI有助於了解垂體腺瘤與周圍組織結構的毗鄰關係，有助於手術方案的制定及預後的判斷。序列包括矢狀面T1WI薄層冠狀面和T1/T2WI薄層成像；動態增強冠狀面T1WI成像。也可增強冠狀面高分辨掃描或加做三維（3D）採集的高分辨力成像，可以提高微腺瘤的檢出率和診斷信心。最後進行矢狀面T1WI採集。對於大腺瘤患者應加鞍區CT平掃觀察鞍區骨質情況。對於磁共振檢查禁忌患者可行鞍區CT薄層掃描，行矢狀位及冠狀位重建。MRI對發現垂體微腫瘤的陽性率低於初次手術前，功能性垂體腺瘤可依靠內分泌檢查。對於MRI陰性病例PET/CT或PET/MRI可增加腫瘤發現率。

瘢痕的鑒別：複發性垂體腺瘤因手術後鞍區正常解剖結構紊亂，術野內瘢痕形成，不易分辨瘢痕組織、腫瘤組織和垂體組織。PET/CT或PET/MRI有助於瘢痕和腫瘤組織的鑒別。文獻中報導，尤其是生長激素腺瘤和促腎上腺皮質激素腺瘤中，即使原有垂體腺瘤完全切除後，在垂體其他區域出現第二處、甚至第三處新的垂體腺瘤。

四、內分泌學評估

複發性垂體腺瘤可能存在垂體功能低下和（或）某些激素分泌亢進。在功能性垂體腺瘤中內分泌檢查是複發診斷的金標準。功能性垂體腺瘤的複發指的是經治療後達到內分泌緩解標準，但一段時間後激素水準再次升高，達到內分泌垂體腺瘤的診斷標準。幾種主要的功能性垂體腺瘤複發的內分泌診斷標準如下：（1）垂體泌乳素腺瘤：血清泌乳素是確診垂體泌乳素腺瘤複發的良好指標。血清泌乳素達到臨床治癒標準後再次升高、超出正常範圍，即應警惕腫瘤複發。如果血清泌乳素>100~250 μg/L，並排除其他特殊原因引起的高泌乳素血症，則支持泌乳素腺瘤複發的診斷。如血清泌乳素<100 μg/L，須結合具體情況謹慎診斷。垂體大腺瘤複發率明顯高於微腺瘤。術後輕度泌乳素升高者，也可能是因為垂體柄偏移或手術損傷垂體柄導致的垂體柄效應，而不一定表示腫瘤殘留或複發。（2）垂體生長激素腺瘤：GH和IGF-1是判斷垂體生長激素腺瘤複發的兩個指標。GH和IGF-1同時超出正常範圍，應高度警惕腫瘤複發。由於GH是脈衝式分泌，單次檢查GH< 2 μg/L不能作為排除診斷。在臨床表現不明確，且IGF-1水準不是非常高的患者中，確診需要進行OGTT試驗。如果OGTT試驗中GH谷值水準>1 μg/L，判斷為腫瘤複發。（3）垂體促腎上腺皮質激素腺瘤：血ACTH、血皮質醇（F）和24 h UFC這3項指標中有兩項超出正常範圍，且排除外源性激素的作用時，要高度懷疑腫瘤複發。確診需要行1 mg過夜地塞米松抑製試驗、經典小劑量和大劑量DST，甚至再次行雙側岩下竇靜脈取血（BIPSS）+DDAVP興奮試驗。另外，近年提出的深夜唾液皮質醇水準是一種敏感性及特異性均極高（92%~100%）的檢查手段，在歐美已列入診斷標準。（4）垂體促甲狀腺激素腺瘤：完全緩解後出現臨床癥狀、生化異常超量分泌和（或）影像發現有腫瘤性增大則認為腫瘤複發。血清甲狀腺相關激素檢測，當出現血FT3、FT4高於正常範圍，且血清TSH水準不被抑製時，提示腺瘤複發可能。（5）垂體性腺激素腺瘤：完全緩解後出現臨床癥狀、生化異常超量分泌和（或）影像發現有腫瘤增大則認為腫瘤複發。（6）垂體多激素混合腺瘤：一種以上的激素水準異常超量分泌，至該種單激素功能性垂體腺瘤的複發標準。

五、治療

1．手術治療：

手術可致鞍區解剖結構紊亂，原手術路徑和術區瘢痕形成，重要神經血管與腫瘤粘連，腫瘤組織和垂體的界面有時難以分辨清楚，導致再次手術的難度明顯高於初次手術，尤其是經蝶竇入路手術，再次手術會導致頸內動脈損傷的風險也明顯增加。明確再次手術指征之後，必須綜合評估患者全身情況，做好全面術前準備工作，並考慮如下一些可能會影響再次手術效果的因素：（1）經由經驗豐富的術者的手術效果往往更好，即便有腫瘤殘留，再次手術的難度通常很大，除非有足夠證據證明患者可以獲益於再次手術。因此了解既往手術的背景資料非常重要，包括手術醫院的垂體腺瘤工作開展情況和術者經驗和水準；（2）詳細了解既往手術前後的病情變化，包括癥狀體征、影像學和激素水準，評價治療效果，分析腫瘤複發因素；（3）充分了解過往手術情況（可以藉助手術記錄），根據手術重要信息，判斷再次手術的難度，做好術前計劃。這些重要信息包括：手術是否順利、有無靜脈竇或動脈出血等影響手術進程的因素、有無術中腦脊液漏及具體修補方法和材料等；（4）術後恢復情況，包括術後神經血管和垂體及下丘腦功能；（5）術後病理學結果，尤其是Ki-67標記指數和2017年垂體腺瘤新分類中的亞型結果。對提示存在高複發風險的腫瘤，應制定詳細的術後輔助治療方案；（6）充分與患者和家屬溝通，強調複發腫瘤再次手術的必要性和風險，尤其是有多次手術和放療史，且腫瘤呈侵襲性生長的患者；（7）術者應對手術硬體設施條件和自身手術經驗做出客觀的評估，確定是否具備完成再次手術的條件（比如顯微鏡、神經內鏡、神經導航、動力系統、血管超聲多普勒和神經電生理監測等），以及圍手術期處理各種併發症的能力；（8）術前常規行多學科團隊（MDT）聯合會診，充分討論手術的可行性，制定最佳治療方案。

制定詳細周密的手術計劃是再次手術成功與否的關鍵。根據既往手術情況、腫瘤影像學特徵和術者經驗等綜合因素，決定經蝶竇入路還是經顱入路。經蝶竇入路仍然是複發性腫瘤的首選入路；經顱入路則適用於切除廣泛累及前顱底、鞍旁和三腦室等處的巨大垂體腺瘤。侵襲性垂體腺瘤常向鞍外、鞍旁生長，傳統顯微鏡經蝶竇入路顯露腫瘤非常有限。隨著神經內鏡鼻顱底技術的發展，內鏡器械和手術技巧不斷改良進步，明顯提高廣泛侵襲顱底、海綿竇和（或）向鞍上生長的垂體腺瘤的顯露和切除率。手術過程中當解剖位置判斷困難時，可藉助術中C型臂、神經導航等輔助技術。術中血管超聲多普勒，對於識別和判斷頸內動脈位置走行的作用顯而易見。有經驗的術者應會熟練運用經蝶竇入路和經顱入路才能達到滿意的手術治療效果。必要時可採取聯合入路和分期手術以切除腫瘤。

2．藥物治療：

（1）垂體無功能腺瘤：目前臨床仍然缺乏有效的藥物治療。然而，有研究表明卡麥角林在控制有對應受體的無功能腺瘤的生長和替莫唑胺控制難治性複發性垂體腺瘤方面有一定效果，但需要進一步證實。（2）垂體泌乳素腺瘤：多巴胺激動劑（DA），是垂體泌乳素腺瘤患者的首選治療藥物，目前主要有溴隱亭（BRC）和卡麥角林（CAB），其他還有培高利特（pergolide）和喹高利特（quinagolide）。藥物能使絕大多數患者PRL水準正常和腫瘤體積顯著縮小，而且藥物治療適用於各種大小的腫瘤。由於培高利特和喹高利特較少使用，因此本共識不作推薦。（3）垂體生長激素腺瘤：藥物治療包括生長抑素受體配體（SRL），即：SSA；DA；GH受體拮抗劑；主要用於術後疾病未緩解患者的輔助治療。（4）垂體促腎上腺皮質激素腺瘤：主要通過手術治療，對其治療有效的藥物不多，其中最常用的藥物為腎上腺酶抑製劑，如酮康唑。除此之外，腎上腺抑製藥（米托坦）、垂體靶向藥物（帕瑞肽，卡麥角林）與糖皮質激素受體拮抗劑（米非司酮）也已有應用。（5）垂體促甲狀腺激素腺瘤：①生長抑素類似物：TSH腺瘤細胞表面有生長抑素受體表達（SSTR），生長抑素能有效地減少TSH腺瘤細胞分泌TSH。長效生長抑素類似物控制甲亢的能力達90%，使腫瘤縮小20%的能力達40%。生長抑素類似物可用於TSH腺瘤的術前準備、術後未愈的患者。生長抑素類似物治療期間，應注意相關的不良反應，如胃腸不良反應、膽囊炎、膽結石和高血糖。對善寧敏感，可以預測長效生長抑素類似物的療效。②多巴胺受體激動劑：TSH腺瘤細胞上有多巴胺2型受體的表達，因此，多巴胺受體激動劑，如溴隱亭、卡麥角林，可試用於對該類藥物敏感的患者。③抗甲狀腺藥物：抗甲狀腺藥物可使甲狀腺激素水準下降甚至正常，但是抗甲狀腺藥物可使TSH增高，故不建議單獨長期使用，僅可術前短期應用。無論在術前準備還是術後未緩解患者的藥物治療，均首選生長抑素類似物。在生長抑素類似物不能耐受、不敏感、經濟不能負擔等情況下，方可使用抗甲狀腺藥物。

3．放射治療：

（1）常規放射治療：放射治療通常不作為複發性垂體腺瘤的首選治療方法，而常用作垂體腺瘤經手術後病情不能完全緩解，以及腫瘤術後殘留或複發的輔助性或挽救性治療。當患者不能耐受或拒絕手術治療時，也可考慮單獨行放射治療。對術後完全緩解的患者，不推薦預防性放療。但對術後病理學Ki-67指數>3%，以及病理學特點屬於難治性垂體腺瘤的患者，需要密切隨訪，甚至建議術後儘早開展放療，以減少腫瘤再燃機會。分割放療：適應證廣泛，尤其適用於侵襲性大腺瘤及影像學陰性的微腺瘤；腫瘤與視神經或視交叉距離在2~5 mm，也建議採用常規分割放療，以減少對視覺通路的損傷。垂體腺瘤分割放療可以選用常規照射技術、三維適形放療技術及調強放療技術等。隨著放療技術的進步，推薦採用三維適形放療技術或調強放療技術進行精確放療。運用計算機治療計劃系統進行治療計劃設計，以MRI和CT圖像融合，確定照射靶區及周圍危及器官，精準評估劑量分布。推薦採用熱塑面罩進行頭部固定，限制擺位變化在2~5 mm。照射劑量建議45~50 Gy，常規分割20~25次。常規分割放療，起效緩慢，起效時間一般為6個月~2年，不同類型的垂體腺瘤的生化緩解率和腫瘤控制率有所不同。（2）伽瑪刀放射外科（GKS）：利用顱外多方向的射線精準聚焦照射，而靶區周邊的劑量梯度銳減，使灶周正常組織的功能得以保護，明顯降低治療的不良反應。GKS多為一次性治療。GKS控制無功能性垂體腺瘤生長的邊緣處方劑量為12~16 Gy；對功能性垂體腫瘤，達到生化指標緩解的邊緣劑量通常需要18~35 Gy，劑量選擇視腫瘤大小和鄰近正常組織對放射線耐受性而定，建議採用平均25 Gy的邊緣處方劑量。過高的邊緣處方劑量，要面臨較高的導致垂體功能減退的治療不良反應的發生率。

六、病理學特點

依據2017年WHO對垂體腺瘤的分類，將垂體腺瘤分為生長激素細胞腺瘤、泌乳素細胞腺瘤、促甲狀腺激素細胞腺瘤、促腎上腺皮質激素細胞腺瘤、促性腺激素細胞腺瘤、零細胞腺瘤、多激素細胞腺瘤及雙激素細胞腺瘤。分類指出有高風險的複發傾向的垂體腺瘤類別，如增殖活性升高的垂體腺瘤（Ki-67>3%）以及垂體腺瘤的特殊亞型：稀疏顆粒型生長激素細胞腺瘤、男性泌乳素細胞腺瘤、靜默性促腎上腺皮質激素細胞腺瘤、Crooke細胞腺瘤和垂體特異轉錄因子1（PIT1）陽性多激素腺瘤（以前稱為靜止Ⅲ型垂體腺瘤）。與原發腫瘤相比，複發性腫瘤可能與原發腫瘤有不同的病理增殖性結果。一項最新的回顧性研究表明，與初次腫瘤比較，第一次複發腫瘤中43%的患者Ki-67指數增加，31%的患者Ki-67指數減少，26%的患者Ki-67指數不變。而第二次複發與第一次複發比較，40%患者Ki-67指數增加，38%的患者Ki-67指數減少，22%患者Ki-67指數不變。同時發現，p53的表達在34%患者中增加，22%減少，44%的患者中沒有變化。Ki-67及P53的表達是增殖性的指標，目前仍是用於評估垂體腺瘤增殖和複發的主要指標。複發性垂體腺瘤的Ki-67標記指數及P53表達呈動態變化，部分腺瘤複發後增殖能力明顯增加、侵襲性增強，通過聯合手術、放療及化療等多種手段，仍不能控制腫瘤生長和（或）激素分泌，說明腫瘤已經進展為難治性垂體腺瘤甚至垂體腺癌，故需要動態關注患者Ki-67指數變化，以期預測腫瘤進展，指導臨床對複發性垂體腺瘤的儘早開展個體化的綜合治療。

七、隨訪

對於複發性垂體腺瘤的患者更應該重視其隨訪，通過MDT協作，制定個體化治療方案，並為其終身隨訪建立患者的垂體腺瘤註冊資料庫。不同類型的垂體腺瘤患者隨訪的細節有所不同，大體原則如下：（1）出院前測定垂體激素和行垂體增強MRI檢查。（2）出院時強調健康宣教，囑咐長期隨訪對其病情控制及提高生存質量的重要性，並給予隨訪卡，告知隨訪流程。患者每年將接受隨訪問卷調查，若有地址電話變動時及時告知隨訪醫師。（3）經內鏡手術的患者，建議在術後2~4周行鼻內鏡複查鼻腔情況，減少鼻腔併發症的發生。術後1及3個月進行全面垂體激素檢測，以評估垂體功能，根據需要進行激素替代治療。對於有併發症的患者，針對性檢查隨訪。術後3個月複查垂體增強MRI。（4）根據術後3個月隨訪結果，在術後6個月選擇性複查垂體激素和垂體增強MRI等。著重對比殘留腫瘤或可疑術後瘢痕處的大小變化，並根據情況決定是否縮短下次複查時間間隔。（5）對於控制良好的患者，術後每年複查1次垂體激素水準，術後每年根據患者病情控制的程度，複查垂體增強MRI；對於有併發症的患者應每年進行1次併發症的評估。

八、結語

複發性垂體腺瘤的治療，理想上是從神經外科醫生、內分泌科醫生、神經放射科醫生、放射腫瘤科醫生、病理科醫生和神經眼科醫生等組成的MDT協作工作中獲益，得到對病情進展的預判，儘早開展規範化的個體化治療。複雜性的複發性垂體腺瘤應在垂體卓越中心診治，從而得到更良好的預後及有助於對這方面垂體腺瘤的醫學研究。

委員會成員

共識編寫組成員名單（按姓氏筆畫排名）：王任直（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院）、王海軍（中山大學附屬第一醫院）、王茂德（西安交通大學醫學院第一附屬醫院）、毛志鋼（中山大學附屬第一醫院）、卞留貫（上海交通大學附屬瑞金醫院）、王鏞斐（復旦大學附屬華山醫院）、馮銘（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院）、包新傑（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院）、劉小海（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院）、劉志雄（中南大學湘雅醫院）、孫青芳（上海交通大學附屬瑞金醫院）、李士其（復旦大學附屬華山醫院）、李松（第三軍醫大學新橋醫院）、壽雪飛（復旦大學附屬華山醫院）、吳群（浙江大學附屬第二醫院）、吳安華（中國醫科大學附屬第一醫院）、張南（復旦大學附屬華山醫院）、張承能（台灣林口長庚醫院）、楊輝（第三軍醫大學新橋醫院）、姚勇（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院）、趙剛（吉林大學第一醫院）、趙曜（復旦大學附屬華山醫院）、雷霆（華中科技大學附屬同濟醫院）、蔡博文（四川大學華西醫院）、潘力（復旦大學附屬華山醫院）、章翔（空軍軍醫大學西京醫院）