編者按：AASLD、EASL、APASL等幾大頂尖肝病學會的年會都是展示領域最新進展和動態的最好平台。這些新的數據體現了怎樣的發展態勢，我們從中能借鑒什麼呢？在第69屆AASLD現場，《國際肝病》邀請首都醫科大學北京友誼醫院賈繼東教授、北京大學人民醫院魏來教授、北京大學人民醫院饒慧瑛教授、上海瑞金醫院王暉教授、中南大學湘雅醫院黃燕教授和廣州市第八人民醫院范慧敏教授，結合我國實際情況，分享了他們在本屆AASLD上看到的新形勢、新數據和心得體會。本期請一起來思考丙型肝炎領域的熱點問題。
熱 議
一
C肝患者都在哪裡？
敲黑板，劃重點：
魏來教授：丙型肝炎患者大多臨床癥狀非常不典型，而且很多患者在偏遠地區。
饒慧瑛教授：可先在高發區試行，效果好的話再推廣到更多的地區。
王暉教授：除了感染科和肝病科醫生要有C肝篩查意識以外。其他科室的醫生如果遇到了丙型肝炎標誌物陽性的患者，應該及時讓他們到感染科或肝病科就診。
黃燕教授：對C肝篩查的必要性和治療的必要性加強宣傳教育是非常重要的。另外一方面就是從政策層面來減免篩查的費用和治療的費用，提高藥物的可及性。
魏來教授：前幾年AASLD年會的C肝熱點主要是不同方案的有效率、適合人群，治療過程中的注意事項，真實世界與臨床研究的數據是否一致等。而今年有很大差別，更多的是討論在不同國家和地區如何發現和治療更多的患者。這是因為丙型肝炎患者大多臨床癥狀非常不典型，而且很多患者在偏遠地區，即便在發達國家也是如此。中國有近1000萬HCV感染者[1]（估算得出，有兩個大的文獻綜述得到的結果都比較接近這個數字），如果不篩查，就算我們發現100萬患者就治好100萬患者，總體的有效率也只有10%，更何況實際上還達不到這個標準。所以這是一個很重要的問題。在座的幾位專家都做過一些研究，請他們各自分享一下自己的經驗。饒慧瑛教授：由於近年我國沒有開展針對C肝的全國流行病學調查，因此中國C肝感染人數只有一個估算數據，即使不到1000萬，也應該是在700萬到800萬之間。根據我國CDC的報告，每年報告的患者數量約20萬[2]，這遠遠低於我國C肝的實際流行情況。WHO提出的2030年「消除肝炎」目標要求發現90%以上的C肝患者[3]。中國如何實現這一點呢？我國C肝流行有一個特點，即在有些地區局部呈灶狀分布。因此，一般情況下我們對於高危人群進行篩查，而在這種高危地區，可能需要進行全面篩查。另外，魏來教授牽頭制定的《中國C肝醫院感染防控指南》[4]也提倡醫務人員對就診的所有具備HCV感染高危因素的患者都進行篩查，幫助診斷。最後，我國或許可以基於這些情況制定一些篩查策略，可先在高發區試行，效果好的話再推廣到更多的地區。
王暉教授：我覺得我們現在還應該重視醫護人員的知識培訓。除了感染科和肝病科醫生要有C肝篩查意識以外。其他科室的醫生如果遇到了丙型肝炎標誌物陽性的患者，應該及時讓他們到感染科或肝病科就診。同時我們應該擴大宣傳，讓患者，特別是一些高危人群了解相關知識，能夠自覺地接受相關篩查和治療。例如我在臨床中曾經遇到已經懷孕四五個月才來顧問C肝治療的患者，增加了管理的難度。這就說明之前的篩查非常重要。
黃燕教授：C肝患者是否主動篩查和他們的教育水準和收入水準有很大的關係。主動來篩查的或是在三甲醫院就診的，基本都會檢測C肝。但是實際上大量的患者分布在農村地區，就像剛才饒教授談到的，我國C肝患者呈灶狀分布，有明顯的聚集性。我本人在湖南的農村做過調查。我們在與患者的交流中發現其身邊有很多類似的人，隨後到實地考察，發現當地C肝感染率遠遠高於預估。但是即便在我們提供免費檢測確診C肝後，這些患者願意治療的比例仍然非常低，不到10%。其中很大一個原因是他們受經濟條件所限無法負擔治療費用，另外一個原因是他們認為感染沒有引起太大的問題。
所以我想，對C肝篩查的必要性和治療的必要性加強宣傳教育是非常重要的。另外一方面就是從政策層面來減免篩查的費用和治療的費用，提高藥物的可及性。光靠醫生的教育和努力，去發現和治療大量的C肝患者，比較困難。這不僅僅是一個醫生、一個醫院的責任，也應該是政府的責任。
范慧敏教授：的確，我們在臨床中發現可疑感染或有感染高風險的人員時，有些人會拒絕進一步檢查。同時，三甲醫院的住院患者基本上常規要進行C肝篩查，但是基層醫院則未必。所以患者教育和基層醫生的教育都非常重要。再有，很多C肝患者完全沒有癥狀，是在其他科室就診或體檢時才發現感染轉診而來，因此，在健康體檢中適當地加入C肝篩查可能會很有幫助。當然診斷後的治療可及性確實需要政府的推動。
黃燕教授：從我的經驗看，真正想去發現患者，也是有方法的。例如在農村，村醫有著很高的威信，號召力非常強。由村醫發動村民接受篩查，效果很好。相反如果是我們自己去拜訪村民，很可能吃到「閉門羹」。當前我國政府對村醫已經實施系統管理，有能力發動村醫號召村民接受篩查。
熱 議
二
簡化診療模式下，如何保證全員治療成功？
敲黑板，劃重點：
范慧敏教授：從我們的經驗來看，中國患者DAA治療後的複發率很低。
黃燕教授：失代償期肝硬化很容易判斷，但進展期纖維化和早期肝硬化的界定有一定難度，FibroScan和FibroTouch都存在一定誤差，在不同的時間或是不同的術者可能得出不一致的結果。
王暉教授：（對於腎功能損傷患者），這次AASLD上也有相關的數據公布，包括吉利德公司索磷布韋維帕他韋治療eGFR小於30 mL/min以及透析患者的數據。結果顯示也能達到非常好的療效。
饒慧瑛教授：治療C肝，特別是在基層，我們的確想用一個簡單的方案和簡單的流程來治療全部的患者，使用全基因型的藥物，治療過程中的監測也比較簡單
魏來教授：世界衛生組織指南[5]和歐洲肝病學會[6]的丙型肝炎指南都推薦了泛基因型DAA方案。但世界衛生組織的指南不涉及或者很少涉及特殊人群，只針對一般的成人和兒童。它更多是給政府做參考的，換句話說是為了推動國家層面丙型肝炎治療的普及和治療的可及性。而歐洲肝病學會指南是一個學會指南，是給醫生操作提供指導的，除一般人群外，也涉及到特殊人群，如肝硬化失代償，腎功能損害、移植等。大家需要注意到二者背景的區別。范慧敏教授：由於當前DAA藥物的SVR都很高，因此如果患者是基因1b型的，又不存在特殊情況，如嚴重的腎功能、肝功能異常，現有藥物都可以選擇，具體就看哪種藥物最容易獲得以及患者的意願和經濟狀況。我本人當然也希望有價廉物美的藥物。從我們的經驗來看，中國患者DAA治療後的複發率很低。
黃燕教授：對於肝硬化患者，關鍵在於診斷。失代償期肝硬化很容易判斷，但進展期纖維化和早期肝硬化的界定有一定難度，FibroScan和FibroTouch都存在一定誤差，在不同的時間或是不同的術者可能得出不一致的結果。對此，我的經驗是複查，如果在不同時間段的兩次結果比較相近，例如都提示肝硬化，那麼即使肝功能、血常規、超音波等結果相對正常，我們還是會認為患者存在早期肝硬化。這時在選擇治療方案時，就可以會選擇更適合於肝硬化人群的藥物。
在方案的選擇上，現在很多藥物治療伴有代償期肝硬化的C肝患者的臨床數據都非常好，在伴有失代償期肝硬化的患者中SVR略低，但我們也是有葯可用的，因此大部分患者的治療效果都很好。
王暉教授：腎功能不全的丙型肝炎患者的管理一直是我非常關注的話題。在魏教授牽頭的「十一五」課題中應用干擾素聯合利巴韋林治療時，這個人群就已經非常受關注。DAA藥物的上市給腎功能不全的C肝患者帶來了希望，這次AASLD上也有相關的數據公布，包括吉利德公司索磷布韋維帕他韋治療eGFR小於30 mL/min以及透析患者的數據。結果顯示也能達到非常好的療效[7]。我想這給了患者更多的選擇。范慧敏教授：隨著全基因型或稱為泛基因型藥物的上市，可能很多肝病醫生都會有個問題，我現在治療C肝是不是就不用檢測基因型，尤其是WHO的指南上也提到，無需檢測基因型，只需要根據肝硬化和年齡等因素選擇方案和療程。
就我自己看來，除了全基因型的治療方案，還有一些基因型特異性的方案。我國C肝的DAA治療數據大多是臨床試驗數據，還缺乏真實世界的數據，需要積累更多的數據來看這些方案在不同基因型患者中的應答情況。我認為現階段，尤其是在三甲醫院，在基因分型可及的醫院中，檢測基因型還是比較重要的，除了可以幫助我們選擇方案，還有助於判斷患者的預後。就基因3型患者來說，這類患者的臨床預後和治療效果不同於其他基因型患者，其中3b亞型與3a亞型又有區別[8]。雖然應用全基因型方案治療，但如果是基因3型、經治或合併肝硬化的患者，也要考慮延長療程，或者是Epclusa（索磷布韋維帕他韋）加用伏西瑞韋等。治療C肝，特別是在基層，我們的確想用一個簡單的方案和簡單的流程來治療全部的患者，使用全基因型的藥物，治療過程中的監測也比較簡單，治療之後再對患者評估，對於其中少部分沒有治癒的患者，再來進行更詳細的臨床特徵的分析，包括基因型檢測等，幫助他們選擇再治療的方案。但這樣的策略以及後續如何選擇再治療方案，都需要我們前期對不同基因型人群的研究，積累大量真實世界的數據。
魏來教授：對於失代償肝硬化的患者，第一步是評分，終末期肝病模型評分超過20，應該先考慮肝移植；如果低於16，可以先考慮DAA治療。這是因為MELD超過20時的治療效果很差，病毒清除率顯著降低，另外即使清除了病毒，對於肝硬化失代償的併發症並沒有顯著的改善作用，所以先考慮移植，移植之後再感染病毒可以再治療。如果因為肝源或經濟等原因限制，暫時無法進行肝移植，抗病毒治療前一定要和患者交代清楚。另一點要注意的是失代償肝硬化不能使用含有蛋白酶抑製劑的方案[5,6]另外，剛才我們討論的都是治療的問題，實際上對於基線情況不同的患者，如肝硬化患者，在治療清除病毒以後還應該注意繼續監測疾病的變化情況。雖然有部分患者可能出現纖維化肝硬化的逆轉，但是也有部分患者仍然可能發生肝癌，這裡指的是F3和F4期的患者，因此對於這部分患者，即使清除了病毒，也應該每3~6個月監測腹部超聲和甲胎蛋白（當前多數指南建議的超聲監測頻率為每6個月一次）。
賈繼東教授：C肝其實是一個相對比較容易消除的疾病，因為它能夠在短時間內徹底治癒。但實際操作起來還有很多難題需要克服。製藥企業的任務是開發最好的藥物，臨床醫生的任務是最好地利用這些藥物。最重要的還是要從公共衛生的角度，從國家政策層面出發考慮。例如，普查涉及到後續的治療保障問題，如果大量的患者被篩查出來但他們又得不到有效的治療，可能會帶來一些社會問題，這並不是大家願意看到的。
學術界、企業以及整個社會應該積極地動員起來，共同努力，製造形成一個多贏的局面。通過政府談判把藥物價格降低，改善藥物的可及性和可支付性，在政策保障經費保障和各種醫療衛生資源有充分保障基礎上，先把現有已經進入醫療體系的患者治好，然後再主動地通過各種方式主動發現患者，再過渡到更大規模的檢測，循序漸進。我相信只要我們各方都努力，治癒C肝、消除C肝的前景是能夠看到的。
魏來教授：今後我們還要開展更多的臨床研究，總結經驗，用合適的藥物來治療合適的患者，從而獲得有最好的結果。在大家的共同努力下，我們會做得更好。
參考文獻：
1. The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 161–176
2. 中華人民共和國衛計委. 2007年中國衛生統計年鑒; http://www.nhfpc.gov.cn/jkj
3. WHO. 全球衛生部門戰略草案病毒性肝炎，2016-2021年秘書處的報告. http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-ch.pdf?ua=1
4. 中華預防醫學會醫院感染控制分會. 中國丙型肝炎醫院感染防控指南.
5. WHO Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018/en/
6. EASL. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. 2018; J Hepatol, 2018;69: 461–511.
7. Borgia SM, Dearden J, Lurie Y, et al. Sofosbuvir/Velpatasvir for 12 weeks is safe and effective in patients undergoing dialysis. AASLD 2018. LB-15.
8. Wei L, Xie Q, Huang Y, et al. Safety and Efficacy of Sofosbuvir/Velpatasvir in Genotype 1-6 HCV-Infected Patients in China: Results from a Phase 3 Clinical Trial.AASLD 2018.Poster:637.
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