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C肝大咖談 | 尚佳教授:實踐出真知,豐富且獲益更多的醫學證據鏈提供更強的治癒信心

編者按:III期臨床研究的數據需要在真實世界中加以驗證,才能廣泛地應用於臨床各種患者,增強醫生的治療信心。真實世界中,丙型肝炎(C肝)患者的情況複雜,DAA方案在臨床試驗中取得的結果能否在臨床實踐中重複和實現?其療效可能受到哪些因素影響?真實世界中哪些DAA方案應用起來更加「省心」、「放心」?河南省人民醫院尚佳教授作客本期「C肝大咖談」,解讀上述問題。

C肝患者情況複雜,需重視真實世界研究結果

《國際肝病》:當下我們身處循證醫學時代,臨床決策都講求證據。取得上市許可的藥物,如治療C肝的DAA,它們的療效和安全性已經得到了臨床試驗證據作為支持。為什麼我們還需要繼續研究這些藥物在真實世界中的應用情況?

尚佳教授:中國有很多C肝患者(約1000萬)。過去我們使用PR,即長效干擾素聯合利巴韋林治療C肝,但這個時代已經過去,原因是其療效不夠理想和副作用太大。現在全口服的小分子藥物時代已經來臨了。大量臨床研究發現這類藥物療效非常好,有些DAA方案的SVR可以達到99%甚至100%,但臨床隨機對照試驗(RCT)和真實世界還有一定差異。

首先,RCT有著標準化的試驗對象和治療方案,對試驗環境有著嚴格的管理,可謂是評價新葯/新乾預措施的金標準。但RCT不能反映錯綜複雜的真實臨床情況。這就需要真實世界研究加以補充,精心設計的真實世界研究可以反映實際用藥的真實效果。真實世界研究與RCT不是替代關係,而是互補關係,二者綜合應用才是最佳,構成完整的證據鏈。

其次,真實世界中C肝患者的情況複雜,影響療效的因素很多[1](圖1)。這些因素在RCT研究中或許可以控制或者迴避,但在臨床中是無法迴避的。我們可能遇到老年,病毒載量非常高,或者合併心臟病、高血壓、糖尿病、腎功能損害等,或者有複雜用藥史,或者依從性不佳的各式各樣的患者。在III期臨床研究中這些患者可能被排除在入選人群之外,但臨床真實世界就可能要面對所有的患者,我們需要進一步驗證藥物在這類患者人群中的療效和安全性。

圖1. 真實世界中C肝患者的情況複雜

在干擾素時代,該方案在真實世界中的療效就達不到RCT中的效果。例如,Marcellin教授2012年發表於Hepatology雜誌的PROPHESYS真實世界研究[2]中,基因1型患者接受PR方案治療的SVR24為41.8%,而PR方案治療初治患者的關鍵III期試驗報告數據為54%~56%。

真實世界研究中奧比帕利聯合達塞布韋的療效和安全性與試驗結果一致

《國際肝病》:由於多種因素影響,干擾素方案的真實世界療效是明顯下降的。那麼DAA方案在真實世界中的表現如何?有哪些需要考慮的因素?這些因素對不同DAA方案的影響一樣嗎?

尚佳教授:一句話來概括:DAA方案整體「非常好,幾乎達到了完美」。為什麼我們現在說C肝可以治癒,就是因為小分子口服藥物的到來,它能夠在臨床研究中90%以上的SVR,同時是口服給葯,非常方便。當前已有多項國家級和全球性的真實世界隊列研究開展,旨在評估真實世界中HCV感染的臨床治療情況,其中很多納入了奧比帕利聯合達塞布韋方案。

該方案已有多項真實世界研究發表,所納入的GT1b型C肝患者樣本量超過了5000例,是當前正規可及藥物中的佼佼者。這些樣本覆蓋了各類複雜患者和特殊人群,並且很多數據來自亞洲人群。從已發表的眾多數據來看,奧比帕利±達塞布韋±RBV治療HCV GT1、4型患者,真實世界中的療效與臨床試驗基本一致,在各種類型患者中均獲得較高SVR12,安全性良好。例如,2017AASLD報導的全球觀察性研究[3]中,2813例患者(GT1b型佔72%)接受奧比帕利或奧比帕利聯合達塞布韋±RBV治療,96%的患者獲得SVR12(圖2)。

圖2. 奧比帕利或奧比帕利聯合達塞布韋±RBV在真實世界中的療效觀察

但DAA方案的療效的確也受一些因素,例如基因分型、基線耐葯相關變異、基線病毒載量、特殊人群等的影響,並且不同方案受影響的程度不同。例如:

①基因分型。C肝一共分為6個基因型(最新分型為7型),基因分型是目前C肝治療的前提,基因型不同,應選擇不同的藥物。中國慢C肝中最多的是GT1b型,比例接近60%,因此為最多的患者人群選擇證據最充分的DAA至關重要。

②基線耐葯相關變異(RAS)。在我國基因1b型C肝患者中進行的研究發現,一些患者在未使用小分子藥物前,其體內病毒就已經存在先天的NS5A RAS,比例達19%[4],每5個患者中就有一個存在基線RAS。阿舒瑞韋+達拉他韋治療日本GT1b型患者的真實世界研究中,如果患者同時攜帶2個或以上NS3或NS5A RAS,SVR只有38%[5]。艾爾巴韋/格拉瑞韋治療亞洲初治C肝患者的Ⅲ期研究中,攜帶RAS的GT1b型患者治療後的SVR也有所下降[6]。但是,如奧比帕利聯合達塞布韋,匯總分析[7]顯示,無論患者基線是否存在NS5A RAS,其對基因1b型患者治療後的SVR,均可達到100%(圖3)。

圖3. 基線NS5A RAS對奧比帕利聯合達塞布韋±RBV方案的SVR12的影響

③基線高病毒載量的影響。有資料顯示,艾爾巴韋/格拉瑞韋在HCV RNA>800 000 IU/mL的基因1a型患者中的SVR12受基線NS5A RAS影響。由於目前不推薦基線耐葯檢測,因此該方案不推薦用於HCV RNA>800 000 IU/mL的1a型患者[8]。奧比帕利聯合達塞布韋方案的療效不受基線高病毒載量影響。④特殊人群,如老年人、合併糖尿病、合併腎功能損害的患者。美國退伍軍人研究結果顯示,20~64歲的丙型肝炎患者中約8.5%合併慢性腎病,老年患者中比例更高。目前國內幾種DAA方案中,奧比帕利聯合達塞布韋方案在重度腎功能損害患者中,無需調整劑量,即使透析患者,也無需間隔給葯時間,具有很好的療效和安全性,並且得到了真實世界數據的證明。例如,一項來自西班牙的多中心、回顧性、非乾預真實世界研究(Vie-KinD研究)[9]顯示:奧比帕利聯合達塞布韋±RBV治療GT1型、CKD IIIb~V級或透析患者的耐受性良好,合併CKD患者的SVR12接近100%(圖4),並且患者在治療結束時或之後12周,eGFR水準與基線相比並無明顯變化。再如SOLID登記研究[10],真實世界中奧比帕利聯合達塞布韋±RBV治療伴有重度慢性腎臟病、包括接受血液透析的1型患者,SVR12達100%。

圖4. Vie-KinD研究中奧比帕利聯合達塞布韋±RBV治療GT1型合併CKD或HIV感染患者的SVR12

其他DAA,例如基於索磷布韋的方案在重度腎功能損害患者中的安全性還不明確[8];達拉他韋聯合阿舒瑞韋方案在用於重度腎功能損害患者時,需要調整阿舒瑞韋的劑量 [11]

可見,由於真實世界中C肝患者的複雜性,DAA方案的療效可能受到諸多因素的影響。如果比較這些方案的真實世界數據,目前來看,奧比帕利聯合達塞布韋方案治療基因1b型C肝的療效很少受其他因素的影響,在合併代償期肝硬化、有基線RAS、高病毒載量、腎功能損害等不同類型的基因1b型患者中都能維持高SVR和良好的安全性。

真實世界中奧比帕利聯合達塞布韋的應用

《國際肝病》:對於臨床醫生,如何更規範地應用奧比帕利聯合達塞布韋?

尚佳教授:從臨床研究到真實世界數據,奧比帕利聯合達塞布韋擁有完整的醫學證據鏈和大量應用數據。該方案的高效和良好的安全性在真實世界中可以很容易地重複實現。這給了醫生和患者強大的治癒信心。

首先該方案療效好並且安全。

其次該方案應用簡便。該方案可用於治療成人基因1b型慢性丙型肝炎,包括無肝硬化或代償期肝硬化(Child-Pugh A級)患者。用藥前無需檢查RAS、腎功能、年齡等,只需要確定是基因1型、Child-Pugh A級或無肝硬化,就可用藥。失代償期肝硬化患者禁止使用。給葯也十分簡便:奧比帕利(維建樂?)每日兩片[每日一次(早上),每次兩片]加達塞布韋(易奇瑞?)每日兩片[每日兩次(早、晚),每次一片]。

還有最大的一個特點是療程短。一般只需要治療12周,而如果是初治、肝纖維化分期為F0-F2的基因1b型患者,可選擇8周方案。減少了患者的經濟支出、減少了服藥給患者帶來的不便,同時可獲得較高的療效。

不過,即便是這樣一個安全的治療方案。作為醫生,我們還是要告知患者科學地篩查、規範地管理。在監測方面,治療期間無需頻繁檢測病毒學應答和安全性指標,根據EASL最新指南的建議,可僅在治療前(基線)和治療結束後12或24周檢測HCV RNA(判斷SVR)和ALT,以及按需檢測ALT,另外注意膽紅素水準。另外,仍需注意藥物相互作用的管理(特別是老年人),以及督促患者規範服藥。

參考文獻:

1.Buti M, Esteban R. Clin Mol Hepatol. 2016 Dec;22(4):432-438,

2.Marcellin P, et al. Hepatology. 2012; 56(6): 2039-2050.

3.Ferenci P, et al. AASLD 2017. Poster 1593.

4.Wei L, et al., APASL 2017. LB009

5.Sezaki et al., Liver Int 2017;37:1325-33.

6.Wei L, et al. APASL 2017. OP248.

7.Sarrazin C et al., EASL 2016. LBP503

8.EASL. J Hepatol. 2018;69(2):461-511.

9.Londono MC, et al. EASL2017. Poster SAT-226.

10.Sanai FM, et al. EASL2017. Poster THU-277

11.Omata M, et al. Hepatol Int. 2016; 10(5):702-726.


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