達諾瑞韋——新一代NS3/4A抑製劑，治癒C肝的新選擇

張文巨集

復旦大學附屬華山醫院

目前，安全高效的直接抗病毒藥物（DAA）已經成為治療丙型肝炎的主要推薦方案，達諾瑞韋（Danoprevir, DNV）為新一代蛋白酶抑製劑，是我國首個本土研發的小分子DAA，也是我國首個獲批上市的DAA一類新葯，從臨床試驗到新葯獲批，僅用時33個月。DNV的成功研發和上市，打破了外資DAA藥物的價格壟斷，改善了中國C肝DAA藥物的可負擔性和可及性，為我國C肝患者的治療提供了療效確切、安全性良好的治癒方案，有助於我國早日實現世界衛生組織2030年消除病毒性肝炎的目標。

上海復旦大學附屬華山醫院感染科張文巨集教授曾經參與以DNV為基礎的臨床研究，在《中華傳染病雜誌》2018年10月第36卷第10期上，張文巨集教授和浙江大學醫學院附屬第一醫院感染病科黃建榮教授聯名發表了《以達諾瑞韋為基礎的抗病毒方案在慢性丙型肝炎治療中的臨床研究結果解讀》，對以DNV為基礎的臨床研究結果進行了匯總，並且解讀了其臨床合理應用。

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1. 聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林(PR)與達諾瑞韋聯合的三聯12周方案

已有多項臨床研究證實了達諾瑞韋聯合PR三聯12周方案治療慢C肝的療效和安全性。在亞洲進行的II期臨床試驗（DAPSANG研究）中，17例中國台灣初治非肝硬化受試者接受利托那韋強化的達諾瑞韋聯合PR方案治療12周後， SVR 12率達到94%，GT1b型受試者的SVR 12率可達到100%。這一結果表明，達諾瑞韋聯合PR三聯方案適合GT 1b亞型患者佔主導的國家。在中國大陸進行的II期臨床試驗（MAKALU研究）和III期臨床試驗（MANASA研究）結果表明，在初治非肝硬化GT1型患者，給予DNVr 100 mg/100 mg聯合PR方案治療12周， SVR 12率分別達到96%和97%。治療期間安全性良好，沒有受試者發生病毒學突破。

2. 達諾瑞韋聯合其他DAAs組成的全口服方案

NS5A抑製劑已經成為有效的全口服方案的一個關鍵組成部分。拉維達韋（Ravidasvir，RDV）為新一代NS5A抑製劑，具有泛基因型、高抗病毒活性、高耐葯屏障及安全性良好的特點，其聯合達諾瑞韋組成全口服DAAs方案，將為我國慢C肝患者提供更多的治療選擇。

一項在中國台灣開展的多中心、開放、單臂II期臨床試驗（EVEREST研究）結果顯示，GT 1型初治非肝硬化受試者應用RDV 200 mg聯合DNVr 100 mg/100 mg和RBV治療12周後，SVR12達100%。此外，達諾瑞韋聯合拉維達韋的全口服方案在中國大陸已經完成了II/III期臨床試驗，共有424位受試者參與試驗，PPS分析顯示治療組的SVR12率達99%，所有基線NS5A耐葯突變受試者均達到SVR12，且安全性良好。

作為新一代NS3/4A抑製劑，達諾瑞韋對基因1-6型NS3/4A蛋白均有強抑製作用。一項II期臨床試驗（DAUPHINE研究）探究了DNVr聯合PR方案在基因1/4型CHC受試者中的療效和安全性。結果顯示，對於GT 4型受試者，在RGT（response-guided therapy）治療組，SVR24率為100%。

GT 1型初治肝硬化代償期患者的應用

越來越多的臨床證據和系統綜述分析表明，伴有明顯肝纖維化和肝硬化的患者獲得SVR後，患者臨床上出現失代償和HCC的概率可明顯降低。SVR還與肝硬化患者5年死亡率顯著降低相關。然而肝硬化患者獲得SVR的概率通常較非肝硬化患者低，且治療時間更長。一項II期臨床試驗（DAPSANG研究）顯示，GT 1b型初治肝硬化受試者接受DNVr 125 mg/100 mg聯合PR方案24周後， SVR12率達到91.7%。治療期間無受試者因不良事件中斷治療。僅有3例肝硬化受試者出現嚴重不良事件，但與研究治療藥物不相關。

1. 肝細胞癌高危人群

薈萃分析顯示，抗-HCV/HCV RNA陽性患者進展為HCC的風險較高。HCV相關HCC主要見於肝硬化和進展期肝纖維化患者中，一旦發展為肝硬化，HCC的年發生率為2%-4%。可以說，HCV RNA病毒載量高、進展期肝纖維化、代償期肝硬化、基因1型慢C肝、肥胖、糖尿病等皆是HCC發生的高危因素。

隨著抗病毒藥物的廣泛應用，明顯提高了慢C肝患者的SVR（> 90%），但由於隨訪期較短，其對於患者的長期預後仍存在爭議。此外，由於干擾素的抗病毒作用、免疫調節、抗腫瘤作用，使其對於患者長期預後的改善有了堅實的理論基礎，因此基於干擾素的方案對於改善疾病長期預後可能更具優勢。

對於HCC高危人群，若無干擾素或其他相關治療禁忌證，可優先考慮基於干擾素方案治療，減少、預防HCC發生，如中國目前可及的達諾瑞韋聯合PR的三聯方案，其可在實現高SVR率的優勢下，同時保留干擾素的獨特作用特點，對於患者遠期預後有可能提供額外獲益，但其長期獲益有待進一步臨床研究證實。

2. HCV/HBV合併感染者

由於HCV和乙型肝炎病毒（HBV）具有相似傳播途徑，兩者容易發生合併感染。我國HCV感染患者中約有8.4%合併HBV感染。與HCV或HBV單一感染患者相比，合併感染患者出現的肝臟疾病更為嚴重，其進展為肝硬化迅速，發生HCC風險更高。

干擾素同時具有抗HCV、HBV的作用，已有研究觀察了基於干擾素的方案對合併感染者的HBV再激活的影響。一項系統性綜述和薈萃分析結果顯示，雖然干擾素與DAAs治療的慢C肝患者HBV再激活的發生率相似，但由HBV再激活導致的肝炎發生率在干擾素治療組中顯著降低。且多數干擾素治療的患者在隨訪期間出現HBV再激活，而DAAs治療期間大多數患者則觀察到HBV再激活。類似的，另一項系統性綜述和薈萃分析也發現，與含干擾素方案相比，DAAs治療組的HBV再激活導致的肝炎發生率更高。因此，當慢C肝患者合併HBV感染時，在使用DAAs治療前應進行HBV篩查。若無干擾素禁忌症，基於干擾素方案治療有望減少HBV再激活導致的肝炎發生，如中國目前可及的達諾瑞韋聯合PR三聯方案。

3. 腎損害患者

HCV感染常見於腎損害患者，包括嚴重腎功能損害者（腎小球濾過率（eGFR）< 30 ml/min/1.73 m²）和需要血液透析或腹膜透析治療的終末期腎臟病患者。因此，所有腎臟病患者都應評估是否存在潛在的HCV感染，HCV感染者每年也應至少接受一次尿常規檢查。合併腎損害患者可選擇基於DAAs的治療方案，藥物選擇與單純CHC患者相同。在制定抗C肝病毒治療方案時，應根據患者的eGFR水準調整藥物劑量。如果eGFR > 60 ml/min/1.73 m²，DAAs無需調整劑量。達諾瑞韋經細胞色素P450（CYP）3A亞型代謝，不受腎功能影響。也可以選擇PR方案，但需要根據eGFR水準調整劑量，若患者的eGFR為20-40 ml/min/1.73 m²，應該將PegIFNα-2a的劑量降至135 μg/周，同時RBV的劑量也應該調整為200 mg/d或200 mg隔日1次。以達諾瑞韋為基礎的治療方案將大大提高我國C肝患者的治療可及性

2016年5月，第69屆世界衛生大會通過WHO提出的消除病毒性肝炎策略，其中，C肝的防治目標為，到2030年，新發C肝減少90%，C肝相關死亡減少65%，慢性C肝的診斷率和治療率分別達到90%和80%。我國一般人群的HCV RNA流行率為0.7%，估計現有慢性HCV感染患者約1000萬例，近60%為基因1型HCV感染，為了達到WHO清除C肝的目標，在2030年前，我國需要治療800萬例C肝患者，意味著每年至少需要治療約57萬例患者，迫切需要提高C肝患者的治療率。

國家統計局公布數據顯示，2017年我國居民人均可支配收入為25974元，其中，城鎮居民和農村居民的人均可支配收入分別為36396元和13432元，在支出方面，2017年，全國居民人均消費支出18322元，其中，城鎮居民和農村居民的人均消費支出分別為24445元和10955元，人均醫療保健消費支出1451元。通過政府談判機制，降低C肝治療藥物的價格，將DAA納入基本藥物目錄和大病保險救助範圍，並且加快批準我國本土企業研發的DAA儘快上市，可望大大提高我國C肝患者的DAA藥物可負擔性和治療可及性，減輕患者的醫療負擔。

對我國已經批準的各種DAA藥物的價格進行比較，應用DNV治療12周的藥物價格為39996元，為目前我國可及DAA方案中價格最低者，將大大提高我國C肝患者的治療可及性，使更多的C肝患者得到治癒。

達諾瑞韋（DNV）為新一代NS3/4A蛋白酶抑製劑，是我國首個本土研發的小分子DAA，也是我國首個獲批上市的DAA一類新葯，其有效性和安全性均可與進口DAA比肩。GT1型HCV感染患者應用DNVr聯合PR三聯方案治療12周，SVR12率鋼彈96%-97%，安全性良好，該方案尤其適合於GT1 HCV感染佔主導的國家和地區；我國非肝硬化GT1型HCV感染患者應用12周RDV聯合DNVr全口服治療方案的療效確切，SVR12率鋼彈99%-100%，安全耐受性良好。DNV聯合RDV全口服治療方案大大提高我國C肝患者的DAA藥物可負擔性和治療可及性，將為我國慢性C肝患者提供更多的治癒選擇，並且在多種特殊人群中具有廣泛的應用前景。

張文巨集 教授

復旦大學附屬華山醫院感染科主任，肝病中心主任

復旦大學內科學系 主任

中華醫學會感染病學分會常委兼秘書長，細菌真菌學組組長

海峽兩岸醫學交流協會感染病專委會主任委員

上海感染病學會主任委員，上海市感染病醫師協會會長

《中華傳染病雜誌》副總編

Emerging Microbes and Infections (IF 6.1) 副主編

《微生物與感染》執行總編