不止降糖，更能防癌抗癌，且看二甲雙胍如何一箭雙鵰

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二甲雙胍在防癌抗癌領域具有良好的應用前景，是繼阿司匹林之後的又一多面手。

隨著全球糖尿病發病率的逐年上升，如何降低糖尿病患者的腫瘤患病風險受到了越來越多的關注。近年來，二甲雙胍的抗癌作用被發掘，為解決這一問題帶來了新的曙光。二甲雙胍是全球應用最廣泛的降糖藥物之一，其價格低廉、療效可靠、安全性高，被各大指南推薦為2型糖尿病（T2DM）患者的首選藥物。從其首次應用臨床至今，已有超過60年的歷史，可謂是一款功勛卓著的經典老葯，而今，它將挑戰新的任務。

T2DM可能是多種部位特異性腫瘤的易患因素

糖尿病以T2DM為主，佔比達90%以上。一項研究T2DM與20個部位腫瘤的發生風險的薈萃分析顯示，與非糖尿病患者相比，T2DM增加了多個部位腫瘤的發生風險，其中，乳腺癌、肝內膽管癌、結腸直腸癌和子宮內膜癌與T2DM的相關性具有高級別的證據^[1]。另一項研究結果也提示T2DM增加了多種部位特異性癌症的患病風險，包括：胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌、肝癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌、腎癌、黑色素瘤^[2]。而一項研究糖尿病患病時間與腫瘤發病風險的研究顯示，糖尿病的診斷時間越長，腫瘤的患病率越高^[3]糖尿病已成為全球範圍內的高發疾病。據統計，2017 年，全球20-79 歲人群的糖尿病患病率為8.8%，患病人數約4.249億；到2045 年，患病率將上升至9.9%，人數達6.286億^[4]。因此，我們迫切需要為糖尿病患者尋找更好的癌症防治措施。

二甲雙胍降低T2DM患者

多種部位腫瘤的患病風險

繼2005年首項發現二甲雙胍降低T2DM患者的腫瘤患病風險^[5]的研究結果公布以來，又有多項研究先後證實二甲雙胍能夠降低T2DM患者的腫瘤患病風險。2012年公布的一項薈萃分析^[6]結果顯示：在T2DM患者中，在含有二甲雙胍方案治療的患者中，結直腸癌、胰腺癌發生風險分別降低36%、62%（圖1）。

圖1 二甲雙胍降低T2DM患者結直腸癌、胰腺癌發生風險

2013年公布的一項關於降糖藥物與肝細胞癌風險的薈萃分析^[7]結果顯示：二甲雙胍顯著降低T2DM患者肝細胞癌的發生風險達50%；而磺脲類與胰島素則增加了T2DM患者肝細胞癌的發生風險（圖2）。

圖2 二甲雙胍顯著降低T2DM患者肝細胞癌的發生風險

2014年公布的一項韓國回顧性隊列研究結果^[8]顯示：在沒有使用胰島素的患者中，使用二甲雙胍的T2DM患者的胃癌患病率低於未使用二甲雙胍者（P=0.047）。此外，二甲雙胍使用時間與胃癌患病風險顯著相關（HR=0.88，P=0.003），使用二甲雙胍超過3年者患病風險降低（HR=0.57，P=0.009）。此外，2014公布的台灣地區的一項6年隨訪研究^[9]顯示：二甲雙胍降低癌症風險的作用與其累積劑量相關。鑒於上述研究，二甲雙胍在抗癌領域的具體應用有待於進一步研究。

二甲雙胍增加了T2DM腫瘤患者的生存獲益

2013年公布的一項薈萃分析^[10]顯示，在總生存期和癌症特異性生存期方面，與使用其他降糖藥物治療相比，二甲雙胍治療生存獲益相對較好，提示二甲雙胍或許是治療T2DM合併癌症患者的首選藥物。此外，多項研究結果^[11-14]顯示：二甲雙胍顯著降低了T2DM合併結直腸癌患者的相對死亡風險。研究二甲雙胍與乳腺癌患者生存的研究結果^[15,16]顯示，二甲雙胍能夠顯著增加T2DM合併乳腺癌患者的生存率，並且在癌症診斷後開始使用二甲雙胍可延長生存期。還有多項研究結果^[15,17-19]顯示，二甲雙胍顯著降低T2DM合併小細胞肺癌、子宮內膜癌、卵巢癌和肝癌患者的死亡率（圖3）。

圖3 二甲雙胍顯著降低T2DM合併其它腫瘤患者的死亡率

二甲雙胍抗腫瘤作用具有堅實的理論基礎

二甲雙胍通過多重機制發揮抗腫瘤作用。其可通過降低血糖和血中的胰島素水準，間接抑製胰島素介導的腫瘤細胞生長和進展。

二甲雙胍還通過直接途徑^[20,21]發揮抗癌作用，且為其主要的抗腫瘤作用途徑。直接途徑分為AMPK依賴和AMPK非依賴途徑。在AMPK依賴途徑中，AMPK被二甲雙胍誘導激活，抑製了其下遊的mTOR等分子的活性，從而抑製腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡^[22]。此外，二甲雙胍能夠提高腫瘤抑製因子TET2的穩定性^[23]，二甲雙胍也能降解內質網相關程序性死亡配體1，增強抗腫瘤免疫^[24]在AMPK非依賴途徑中，二甲雙胍通過誘導自噬相關細胞死亡抑製腫瘤生長^[25]；通過調節代謝反應，抑製乳腺腫瘤生長^[26]；二甲雙胍還能夠抑製腫瘤細胞的線粒體代謝^[27]。

此外，也有研究提示，二甲雙胍能夠增強放療對腫瘤細胞的殺傷能力，二甲雙胍具有逆轉耐葯的潛力。總之，二甲雙胍在腫瘤的預防和治療中可能扮演多面手的角色，且二甲雙胍的抗腫瘤機制有待於進一步深入研究。

總結

基於多項臨床研究結果，T2DM是包括乳腺癌、肝內膽管癌、結直腸癌和子宮內膜癌在內的多種部位腫瘤的易患因素。糖尿病的發病率逐年上升，目前亟需找到能夠降低糖尿病患者的腫瘤患病風險的有效方法。

二甲雙胍作為高效安全的經典降糖藥物，其抗腫瘤作用從微觀的基礎研究到宏觀的臨床研究均被證實。二甲雙胍能夠降低T2DM患者多種部位腫瘤的患病風險，增加T2DM患者的生存獲益。二甲雙胍的抗腫瘤作用機制逐漸明確，二甲雙胍的抗腫瘤作用通過直接作用和間接作用等多重機制實現，直接作用包括AMPK依賴和非依賴途徑。二甲雙胍的防癌治癌作用值得我們進一步深入研究。

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