改善糖尿病患者心血管結局的3類藥物，有圖有真相！

一文讀懂改善糖尿病患者心血管結局的3類藥物！

心血管併發症是糖尿病患者面臨的最大威脅之一，涵蓋了455萬例2型糖尿病（T2DM）患者的57項流行病學研究顯示，32%的T2DM患者合併心血管疾病。因此，控制心血管事件是糖尿病治療的重要一環。各類降糖藥物對T2DM患者的心血管結局有怎樣的影響？6月22日在京舉辦的第五屆動脈粥樣硬化血栓疾病防治高峰論壇暨第二屆血脂、血壓、血糖、血栓（4B）防治高峰論壇上，界妹大開眼界，收穫滿滿，在此與讀者分享。

糖尿病相關心血管併發症中最為重要的就是動脈粥樣硬化性心臟病（ASCVD）。英國一項流行病學調查顯示，T2DM患者合併ASCVD比例佔所有心血管疾病的81.7%。

2013美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）指南定義臨床確診的ASCVD為：

• 急性冠脈綜合征（ACS）；

• 心肌梗死病史；

• 穩定或不穩定心絞痛；

• 冠狀動脈血管重建術；

• 動脈粥樣硬化源性的卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）；

• 外周動脈疾病或血管重建術。

減少ASCVD及相關死亡的正解是什麼？

一

強化降糖不是答案！

人們一度認為，既然心血管疾病是糖尿病進展到一定程度後會出現的併發症，那麼強化降糖、長期保持血糖達標，似乎是個合理選擇。

二甲雙胍心血管獲益作用存疑

二甲雙胍因降糖效果明確、不增加低血糖、不增加體重，一直是T2DM一線治療藥物。這種傳統老葯是否能減少心血管事件呢？1998年發表於《柳葉刀》的經典研究UKPDS發現，二甲雙胍可降低T2DM患者的心血管事件，但該患者人群僅由少數肥胖患者組成（n=342），證據說服力不強。

2006年發表於《新英格蘭雜誌》的ADOPT研究入選患者數是UKPDS研究的2倍（n=818），結果顯示二甲雙胍組發生心血管事件不少於格列本脲組，組間差異未達到統計學意義。

看來，神葯也不是萬能的……

降糖新葯似乎大有作為！

既然二甲雙胍不能減少心血管事件，研究者開始將目光投向別處。二肽基肽酶4抑製劑（DPP-4i）是一類近年來表現亮眼的降糖新葯，一組包括了沙格列汀、阿格列汀、西格列汀和利格列汀4種DPP-4i的研究不負眾望，得出中性結果，發現這類藥物不增加體重、不引起低血糖，也不增加心血管事件風險。

EMPA-REG研究觀察了鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑（SGLT2i）類藥物恩格列凈是否具備心血管安全性，主要終點為主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）。研究發現，恩格列凈治療組的MACE顯著下降（HR 0.86, 95% CI 0.74~0.99, P=0.0482 ），特別是能顯著減少心血管死亡（CVD）（HR 0.62, 95% CI 0.49~0.77, P＜0.0001）。

目前，SGLT2i類藥物的三虎將——恩格列凈、卡格列凈和達格列凈已完成了相應的大型心血管結局試驗（CVOT），MACE結果均呈優效性或非劣效性。這類藥物不但能夠減少CVD及心衰（HF）住院，還對慢性腎病（CKD）患者較為友好。具體結果見表1：

表1 3種SGLT2i CVOT總覽

胰升糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）被認為是另一類具備心血管保護作用的新葯。觀察利拉魯肽的LEADER研究入組9340名患者，其中81%已有心血管疾病。結果發現，利拉魯肽可顯著降低MACE風險達13%（HR=0.87, 95% CI 0.78~0.97 非劣效檢驗P＜0.001）。

此外，還有針對艾塞那肽周製劑的EXSCEL研究顯示其不增加心血管事件；針對索馬魯肽的SUSTAIN 6研究顯示其可顯著減少主要心血管不良事件26%；針對度拉糖肽周製劑的REWIND研究（結果剛剛於美國糖尿病學會2019年年會公布）發現，其可降低MACE，但心血管死亡無統計學意義，

整體來看，GLP-1RA和SGLT2i兩類藥物均具備較好的心血管安全性。

表2為3類降糖新葯的心血管獲益一覽：

表2 有心血管獲益的新型降糖葯

基於各大研究結果，2018ADA/EASD（歐洲糖尿病研究協會）共識指出，二甲雙胍單葯治療+生活方式乾預不達標的T2DM患者，應根據患者不同需求進行聯合治療方案的選擇（圖1）。

圖1 共識推薦的聯合治療方案選擇流程圖

除了降糖，T2DM治療目標還應包括降低心血管併發症及死亡風險；

已完成的研究證實了SGLT2i、GLP-1RA用於T2DM合併ASCVD患者的安全性和心血管獲益，故指南在抗高血糖治療流程中新增ASCVD評估，推薦應用以降低患者主要心血管事件和/或心血管死亡風險；

我國《2型糖尿病合併ASCVD患者降糖藥物應用專家共識》建議，採用聯合降糖時，應優先選擇具有明確心血管獲益證據的降糖藥物。