降糖新葯 GLP-1 受體激動劑周製劑度拉糖肽正式獲批進入中國

近日，禮來中國宣布，其 GLP-1 受體激動劑周製劑度易達^?（度拉糖肽）獲得國家藥品監督管理局批準上市，適用於成人 2 型糖尿病患者的血糖控制，包括單葯以及接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的患者。

國際糖尿病聯盟西太平洋區主席，北京大學人民醫院內分泌科主任紀立農教授評價到，「在最近完成的兩項以中國 2 型糖尿病患者為主的臨床研究中，度拉糖肽降糖效果優於公認的有強效降糖作用的磺脲類藥物格列美脲和甘精胰島素，同時使體重得到顯著改善，還避免了與上述對照藥物治療相關的低血糖。研究還顯示度拉糖肽安全性良好，且一周一次，使用簡便。」

近 30 年來，中國糖尿病患病率顯著增加，目前高達 10.9%¹。然而，糖尿病患者血糖達標率非常低，僅為 15.8%¹。影響患者血糖達標率的因素眾多，首先，患者需要選擇合適的強效降糖方案，確保血糖控制能夠達標。其次，糖尿病是慢性疾病，患者面臨的一項重大挑戰是需要長期用藥，所以患者依從性與血糖達標密切相關^2,3，提高患者的依從性不僅能使患者血糖控制更佳⁴⁵，減少醫療支出。2018 年 8 月發布的《糖尿病患者的注射給藥方式負擔研究報告》顯示⁶，90% 的患者認為每日注射降糖治療對日常生活造成了影響，其中「每天打針不方便」和「害怕打針、針頭恐懼」是主要顧慮；32% 的注射用藥患者因為注射不方便考慮過放棄治療；36.5% 的患者在最近三個月錯過或自行減少注射次數；38% 的患者認為頻繁的注射造成皮膚局部反應。這反映出當前中國糖尿病患者，尤其是注射用藥患者治療的依從性非常低。紀立農教授談到，「用藥依從性是糖尿病控制的重要一環，如果能對患者正確引導，提高注射類降糖藥物的使用便捷性，使用注射類藥物的患者血糖控制達標的比例將大大提高。」

度拉糖肽每周一次，澄清溶液，無需懸混；注射裝置操作簡便，自動注射，無需調節劑量；隱形針頭設計，消除注射恐懼，減少注射疼痛，且可以在任意時間注射，餐前或餐後均可。這些特點大大提高了患者用藥的依從性。禮來中國總裁兼總經理季禮文（Mr. Julio Gay-Ger）介紹到：「在度拉糖肽的研發方面，我們秉承了以患者需求為中心的設計理念，注射裝置操作簡便；與此同時，結構優化延長活性，降低免疫原性，成為可溶，即用，小號針頭給葯，這些都充分體現了禮來公司在糖尿病治療藥物研發領域的用心和細心。」

一項多中心隨機開放平行對照的 3 期臨床研究對比了度拉糖肽和甘精胰島素在血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中的療效，所有患者在給予二甲雙胍±磺脲類藥物治療的基礎上，隨機加入度拉糖肽 0.75 mg 治療，度拉糖肽 1.5 mg 治療和甘精胰島素治療。治療 26 周後，度拉糖肽 0.75 mg 組和 1.5 mg 組 HbA1c 與基線相比，分別下降 1.33% 和 1.73%，而甘精胰島素組下降 1.16%。該研究達到了度拉糖肽降糖療效優於甘精胰島素的預期結果，有明顯的統計學意義（兩組與甘精胰島素組比較，p 值分別為 p<0.001 和 p = 0.037）。其中，度拉糖肽 1.5 mg 組 HbA1c 達標率（<7%）高達 64.8%，遠高於甘精胰島素組的 40%，有明顯的統計學差異 (p<0.001)⁷。特別值得一提的是，在後續的亞組分析中，針對 HbA1c ≥ 8.5% 的中國患者人群，度拉糖肽 1.5 mg 組 HbA1c 下降可達 2.3%，而甘精胰島素組下降 1.7%，對比有明顯的統計學差異（p<0.05），可見度拉糖肽在血糖較高的患者中依然能展現出強效優勢⁸。
另一項多中心雙盲 3 期臨床試驗對比了度拉糖肽和格列美脲在血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中的療效，治療 26 周後，度拉糖肽 0.75 mg 和 1.5 mg 組 HbA1c 與基線相比分別下降了 1.22% 和 1.48%，而格列美脲組下降 0.90%，顯示出該研究達到了度拉糖肽兩個治療組降糖療效均優於格列美脲的預期結果，有明顯的統計學意義（兩組分別與格列美脲組對比，p<0.001）。其中，度拉糖肽 1.5 mg 組 HbA1c 達標率（<7%）高達 74.1%，也遠高於格列美脲組 57.4%，有明顯的統計學差異 (p<0.001)⁹此外，AWARD 系列研究也表明，度拉糖肽的降糖效果優於二甲雙胍，西格列汀，艾塞那肽，甘精胰島素等其他^10,11,12,13。度拉糖肽的安全性報導與以往 AWARD 系列研究一致，最常見的藥物不良反應是胃腸道反應（例如腹瀉和噁心），但都為一過性且很少導致停葯，總體顯示出良好的^7,9。
自 2014 年在美國獲批上市以來，度拉糖肽已經在美洲，歐洲，亞洲等 70 多個國家成功上市，全球已惠及超過 290 萬糖尿病患者¹⁴。禮來中國總裁兼總經理季禮文（Mr. Julio Gay-Ger）表示：「我們深知，療效及安全性是幫助患者血糖達標的關鍵；然而，對於患者依從性而言，簡化的治療和使用簡便的注射裝置同等重要，我們急切地將強效降糖、簡便易用、安全性良好的糖尿病治療藥物儘快帶到中國，所以很高興看到度拉糖肽能在中國獲批上市。」

文獻參考：

1.Wang L, et al. JAMA. 2017;317(24):2515-23

2.Ross SA, et al. Am J Med. 2013;126(9 Suppl 1):S38-48.

3.Abdul-Ghani M, et al. Diabetes Care. 2017;40(8):1121-7

4.Mody R, et al. Curr Med Res Opin. 2018;4:1-9

5.Boye KS, et al. Patient Preferce.2016;10:1573-81.

6.IQVIA《注射降糖患者的給藥方式負擔研究報告》

7.Wang W, et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(2):234-43

8. 呂肖峰等. 中華醫學會第十七次全國內分泌學學術會議摘要 ID：972241

9.Chen YH, et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20(9):2121-30

10.Wysham et al. Diabetes Care 2014;37:2159-67

11.Giorgino et al. Diabetes Care 2015;38:2241-9

12.Umpierrez et al. Diabetes Care 2014;37:2168-76

13.Nauck et al. Diabetes Care 2014;37:2149-58

14.Dulaglutide_PSUR-PBRER _07_Global_Unblinded_(19-Sep-2017_to_18-Sep-2018)