後起之秀「踢館」抗糖老將，精彩表現不容錯過！

抗糖老將日益乏力，新葯逐漸登上歷史舞台！

目前對2型糖尿病（T2DM）發病機制的認識，已經上升到「十一重奏」，包括胰島β細胞胰島素分泌缺陷、胰島素抵抗、腸促胰素效應減弱等^[1]。針對不同的發病機制，不同的降糖藥物相繼問世，在降糖藥物界，從來都是江山代有人才出。今天，後起之秀「踢館」抗糖老將，將上演怎樣的精彩表現呢？一

抗糖老將，面臨諸多挑戰

磺脲類藥物（SUs）的主要作用機制是通過結合磺脲類藥物受體而激活β細胞，促使細胞膜上的ATP敏感性鉀通道關閉，促進胰島素分泌，從而降低血糖，有些SUs作用也不依賴 KATP通道^[2]。1956年，美國食品藥品監督局(FDA)批準了第一個磺脲類藥物苯磺丁脲進入臨床^[3]。在隨後的10年裡，氯磺丙脲、醋磺己脲等第一代SUs相繼上市。但因第一代SUs不良反應大，不再被推薦用於臨床而逐漸退出市場^[3]。1966年，以格列本脲為代表的第二代磺脲類藥物誕生^[3]。到了20世紀90年代，最新的第二代SUs也已上市^[3]雖然在UKPDS、ADVANCE等多個大型臨床研究中，SUs表現出良好的降糖效力^[4,5]，服用臨床60餘載，但未被滿足的治療需求日益突出，比如：

繼發性失效：SUs初始治療時對磺脲類藥物的反應良好，但治療一段時間後療效漸減，之後則必須改用其他藥物或加用胰島素才能有效控糖^[6]；

增加體重：薈萃分析結果顯示，與安慰劑比較，SUs約增加體重2.06kg^[7]。

增加低血糖風險：SUs作用於β細胞，非葡萄糖濃度依賴性促進胰島素分泌，在低血糖水準仍能促進胰島素分泌，降低β細胞對葡萄糖的敏感性，發生嚴重低血糖事件的風險較大^[8]。一項系統綜述納入25項隨機對照試驗進行分析，發現使用SUs的T2DM患者中，10.1%的患者經歷過血糖≤3.1 mmol/L的低血糖，5.9%的患者經歷過血糖≤2.8 mmol/L的低血糖^[9]。

另外，SUs的心血管安全性還需要設計優良的前瞻性隨機對照研究加以證實^[10]二

後起之秀，開創糖尿病治療新格局

^[11,12]。GLP-1對α、β細胞獨特的雙調節作用，使得糖尿病領域以GLP-1為靶點的降糖藥物研究迅速成為熱點。二肽基肽酶-4抑製劑（DPP-4i）以GLP-1為靶點，通過抑製DPP-4活性，升高GLP-1水準來促進胰島素分泌，抑製胰高血糖素分泌來發揮降糖作用。在T2DM發病機制中，DPP-4i可解決其中四大病理生理缺陷^[13]2006年，西格列汀成為全球第一個上市的DPP-4i，由此開創了糖尿病治療的新格局。我國T2DM患者的臨床研究結果顯示，DPP-4i降低HbA_1c0.4%~0.9%（減去安慰劑效應後）^[14]。DPP-4i呈葡萄糖依賴性促胰島素合成分泌，單獨使用DPP-4i不增加低血糖發生的風險，DPP-4i對於體重作用為中性^[15]。三

兩葯PK，誰更勝一籌

抗糖老將SUs和後起之秀DPP-4i，究竟誰能給糖尿病患者帶來更好的治療體驗和臨床獲益？

療效戰PK，二者療效相當一項多中心、隨機、雙盲、平行對照的非劣效性研究，共納入1172名18-78歲、二甲雙胍單葯（≥1500mg/日）控制不佳的T2DM患者（HbA_1c6.5~10.0%），在二甲雙胍基礎上加用西格列汀100mg qd（n=588）或格列吡嗪（起始劑量5mg/日，最大劑量可增加至20mg/日，n=584）治療52周，主要終點為符合試驗方案（PP）人群中52周時HbA_1c較基線的變化^[15]。結果顯示，兩組患者治療後HbA_1c均較基線下降0.67%，西格列汀與格列吡嗪降低HbA_1c療效類似（圖1）^[15]。

圖1 在聯合二甲雙胍的基礎上，西格列汀與格列吡嗪降低HbA另一項隨機、對照、雙盲研究（簡稱803研究）納入在飲食、運動治療基礎上聯合二甲雙胍控制不佳（HbA_1c6.5~9.0%）的T2DM患者，隨機給予100mg西格列汀(N=516)或1~6mg格列美脲(N=519)治療30周。研究顯示，HbA_1c最小二乘均值自基線的變化上，西格列汀不劣於格列美脲（?0.47%vs. ?0.54%）^[16]持久戰PK，西格列汀勝出 ODYSSEE研究是一項法國多中心、前瞻性、真實世界的觀察性研究，共納入3453名>18歲的T2DM患者，分析患者數為2607名，其中1874名接受二甲雙胍聯合西格列汀、733名接受二甲雙胍聯合磺脲類治療，隨訪3年，主要終點為治療維持時間，即二聯治療開始至治療方案發生改變之間的時長，治療方案發生改變包括加藥、換藥和停葯^[17]。結果表明，與磺脲類聯合二甲雙胍的治療維持時間中位值20.2個月相比，西格列汀聯合二甲雙胍的治療維持時間中位值延長一倍，達43.2個月（圖2）^[17]。

圖2 在聯合二甲雙胍的基礎上，西格列汀較磺脲類治療維持時間更長

一項真實世界研究納入624名>18歲的T2DM患者，接受二甲雙胍（n=216）、一種SUs（n=206）、吡格列酮（n=202）單葯治療血糖控制不佳（HbA_1c≥8.0%），加用西格列汀100mg qd治療60個月（5年），同時納入620名年齡、性別、糖尿病病程匹配的患者作為對照組（接受二甲雙胍聯合SUs等治療），研究顯示與SUs聯合二甲雙胍相比，100mg西格列汀聯合二甲雙胍降低HbA_1c長達5年之久^[18]（圖3）。

圖3100mg西格列汀聯合二甲雙胍降低HbA_1c長達5年保衛戰PK，西格列汀勝出

與SUs引起體重增加、低血糖風險較高、心血管安全性待驗證相比，西格列汀在這些方面積累了豐富的有力證據。

在803研究中，與格列美脲聯合二甲雙胍相比，治療30周內西格列汀聯合二甲雙胍低血糖發生率更低（7%vs.22%，P<0.001），且不增加體重（P<0.001）（圖4）^[16]納入61例因臨床低血糖事件由格列美脲聯合二甲雙胍換成西格列汀聯合二甲雙胍治療的韓國T2DM患者的研究結果顯示，格列美脲轉換成西格列汀治療後，HbA_1c無顯著變化，但餐後2小時血糖顯著下降^[19]。

圖4 在聯合二甲雙胍的基礎上，西格列汀較格列美脲更安全

TECOS研究納入14671例有心血管病史的T2DM患者，評估西格列汀心血管安全性，中位隨訪時間為３年^[20]。結果顯示，在常規降糖治療基礎上，與安慰劑組相比，西格列汀組首要心血管事件複合終點（非致死性心梗、卒中、心血管死亡、不穩定型心絞痛住院）的風險達到非劣效性標準（HR 0.98，95%CI 0.88~1.09），且不增加心力衰竭住院風險（圖5）^[20]。

圖5 與安慰劑相比，西格列汀未增加心血管風險

總結

西格列汀等DPP-4i以GLP-1為作用靶點，對胰島β細胞和α細胞進行雙調節，有效降糖的同時低血糖風險低，不增加體重，心血管安全性良好，「踢館」抗糖老將SUs勝負一目了然，是T2DM患者理想的降糖藥物。

參考文獻

[1]Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, et al. The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell-Centric Classification Schema. Diabetes Care, 2016, 39(2):179-86.

[2]鄧尚平.磺脲類藥物治療2型糖尿病的幾個問題. 中國糖尿病雜誌, 2005, 13(3):236-238.

[3]劉鈺琪, 張馨月, 童南偉. 磺脲類藥物的研發和應用歷史[J]. 藥品評價, 2017(3):12-14.

[4]United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years[J]. Bri Med J, 1995, 310(6972): 83-88.

[5]Group AC, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2560-2572.

[6]Pontiroli AE, Calderara A, Pozza G. Secondary failure of oral hypoglycaemic agents: frequency, possible causes, and management[J]. Diabetes Metab Rev, 1994, 10(1):31-43.

[7]Phung OJ, Scholle JM, Talwar M, et al. Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain, and hypoglycemia in type 2 diabetes[J]. JAMA, 2010, 303(14): 1410-1418.

[8]梁艷玲, 祝開思. 從臨床優勢看DPP-4抑製劑替代磺脲類藥物的可能性[J]. 藥品評價, 2012(34):41-43.

[9]Schopman J E , Simon A C R , Hoefnagel S J M , et al. The incidence of mild and severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis[J]. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 2014, 30(1):11-22.

[10]母義明，楊文英，朱大龍，等. 磺脲類藥物臨床應用專家共識(2016年版)[J]. 藥品評價, 2017, 14(1): 5-12.

[11]中華醫學會糖尿病學分會. 基於胰高血糖素樣肽1降糖藥物的臨床應用共識[J]. 中國糖尿病雜誌, 2014, 6(1):14-20.

[12]馮波. DPP-4抑製劑與血糖穩態——從基礎到臨床[J]. 中華內分泌代謝雜誌, 2012, 28(6):60001-60002.

[13]Tibaldi J. Achieving Glycemic Goals With Addition of Incretin-based Therapies to Insulin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus[J]. American Journal of the Medical Sciences, 2014, 347(6):491-501.

[14]賈偉平，陸菊明，紀立農，等.中國2型糖尿病防治指南（2017版）[J]. 中華糖尿病雜誌，2018,10(1): 4-67.

[15]Nauck M A , Meininger G , Sheng D , et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial[J]. Diabetes, obesity & metabolism, 2007, 9(2):194-205.

[16]Arechavaleta R, Seck T, Chen Y, et al. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial.[J]. Diabetes Obesity & Metabolism, 2011, 13(2):160-168.

[17]Valensi P, De P G, Benard N, et al. Treatment maintenance duration of dual therapy with metformin and sitagliptin in type 2 diabetes: The ODYSSEE observational study[J]. Diabetes & Metabolism, 2015, 41(3):231-238.

[18]Derosa G, D"Angelo A, Maffioli P. Sitagliptin in type 2 diabetes mellitus: Efficacy after five years of therapy[J]. Pharmacological Research, 2015, 100:127-134.

[19]Kim H M, Lim J S, Lee B W, et al. Optimal Candidates for the Switch from Glimepiride to Sitagliptin to Reduce Hypoglycemia in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Endocrinology & Metabolism, 2015, 30(1):84-91.

[20]Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2015, 373: 232-242.

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