降糖呼喚「組合拳」，早出擊早獲益！

這套「組合拳」，每個醫生都該了解！

二甲雙胍是2型糖尿病（T2DM）降糖治療的基礎藥物。為了實現控制高血糖、預防併發症、提高生活質量的治療目標^[1]，光憑二甲雙胍一己之力往往難以實現。因此，降糖藥物的聯合治療如同「組合拳」，該出手時就要出手。然而，在二甲雙胍基礎上的聯合治療，不等於隨意搭配，還要考慮眾多影響因素，如藥物作用機制、相互影響、患者依從性、藥物成本等。

那麼，誰是二甲雙胍的黃金搭檔呢？與二甲雙胍聯合的固定劑量復方製劑(fixed-dose combination finished pharmaceutical products，FDC-FPPs，FDCs)已經問世，它在療效、安全性、依從性等方面，與自由聯合有無差異？

「組合拳」早出擊早獲益

對T2DM發病機制的認識，目前已上升到「十一重奏」^[2]。序貫治療逐一針對少數糖尿病核心病理因素，直到治療失敗才去針對其它重要因素。研究表明，二甲雙胍單葯控制不佳後6個月，仍有38%的患者未能及時加藥治療^[3]。一項回顧性隊列研究顯示，一種口服降糖葯控制不佳序貫聯合第二種藥物，糖化血紅蛋白（HbA_1c）水準高達8.7%，延遲時間長達2.9年，導致患者長期處於高血糖狀態^[4]。新診斷T2DM患者3個月內的HbA_1c值是5年死亡率的強預測指標^[5]。UKPDS研究提示，早期強化血糖控制，顯著降低血管併發症發生風險，建立良好的代謝記憶效應，改善預後^[6,7]。因此聯合強化降糖宜早不宜晚。權威指南也認同儘早出擊「組合拳」。2017年美國臨床內分泌醫師協會（AACE）/美國內分泌學院（ACE）指南建議，基線HbA_1c≥7.5%的患者可起始聯合降糖治療^[8]。2019年美國糖尿病學會（ADA）指南推薦新診斷T2DM患者HbA_1c高於目標值1.2%即可起始聯合治療^[1]。聯合治療的藥物應分別針對糖尿病不同的病理生理缺陷，在作用機制上互補。

聯合二甲雙胍，誰是優選

在二甲雙胍治療的基礎上，聯合治療必須選擇在療效性與安全性上達到最佳平衡的藥物。胰島素促泌劑引起低血糖、體重增加的風險高，α-糖苷酶抑製劑易發生胃腸道不良反應，噻唑烷二酮類又存在體重增加、骨折風險之虞。那麼，究竟誰是優選？

二肽基肽酶-4抑製劑（DPP-4i）通過抑製DPP-4活性，升高胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水準來促進胰島素分泌，抑製胰高血糖素分泌來發揮降糖作用，同時改善胰島素抵抗及胰島功能、減少肝糖輸出^[9]二甲雙胍則不僅減少肝糖輸出、抑製糖異生、提高胰島素敏感性，而且作用於腸道，抑製DPP-4活性，增加GLP-1分泌，同時上調GLP-1受體表達^[9]。二者機制互補，協同增效，二者起始聯合較二甲雙胍和DPP-4i單葯顯著降低HbA_1c^[10]，而且胃腸道反應少^[11]，也不增加體重和低血糖風險^[12]。

西格列汀/二甲雙胍復方製劑

這套組合拳夠「硬核」

按藥物相互作用理論組方多活性的組分，就能得到改善和提高藥物整體療效的多活性組分固定劑量製劑，即FDCs。治療T2DM的理想FDCs的特點應包括：降糖更有效、患者依從性更高、治療方案更簡單、花費更少。以西格列汀二甲雙胍片(II)為例，它是兩個國家基本藥物——西格列汀和二甲雙胍的FDC。降糖有效持久一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行研究表明，與二甲雙胍和西格列汀單葯治療相比，二甲雙胍/西格列汀FDC起始聯合顯著降低HbA_1c（P<0.001）^[10]。HbA_1c（> 9%）的T2DM患者，西格列汀/二甲雙胍FDC降低HbA_1c達-2.89%，顯著優於甘精胰島素聯合二甲雙胍（-2.25%，P<0.000，圖1）^[14]。/西格列汀等FDCs 的T2DM患者，其HbA_1c較使用自由聯合方案的患者進一步降低0.25%（P=0.002）^[15]。3864對≥18歲的T2DM患者，分別接受二甲雙胍聯合西格列汀或二甲雙胍聯合磺脲類治療，治療時間≥90天，結果二甲雙胍聯合西格列汀組起始使用胰島素的風險顯著低於磺脲類組（P=0.003，圖2）^[16]，提示二甲雙胍聯合西格列汀具有潛在的胰島功能保護作用。

圖1 西格列汀/二甲雙胍FDC更顯著降低HbA_1c

圖2 二甲雙胍聯合西格列汀起始使用胰島素的風險更低

在療效的持久性上，二甲雙胍聯合西格列汀表現搶眼。真實世界研究顯示，與磺脲類藥物聯合二甲雙胍相比，二甲雙胍聯合100mg西格列汀降低HbA_1c長達5年之久^[17]（圖3）。

圖3 二甲雙胍聯合100mg西格列汀降低HbA_1c長達5年安全性良好一項多中心、隨機、雙盲研究納入1250名藥物初治的T2DM患者，結果顯示，二甲雙胍/西格列汀FDC起始聯合後，腹痛、腹瀉、噁心的發生率低於二甲雙胍單葯治療，總體胃腸道耐受性良好^[11]。T2DM患者，二甲雙胍具有一定的心血管保護作用^[18]，西格列汀也不增加其心血管風險^[19]。提高依從性、滿意度，性價比高使用二甲雙胍/西格列汀等FDCs可簡化治療方案，提高依從性。有回顧性隊列分析比較T2DM患者使用FDCs（n=12590）和LDC（n=10771）的治療結果，研究發現FDCs組患者依從性較LDC組提高28%(OR 1.28, P<0.001)^[20]。FDCs的滿意度顯著提高（OR為1.05，p=0.011）^[15]，且日治療費用更低^[21]，

所以，無論在療效性、安全性、依從性還是治療成本上，西格列汀/二甲雙胍FDC都能打出夠「硬核」的組合拳。

雙基葯助力糖尿病優化管理

T2DM的發病機制已經上升到「十一重奏」，以二甲雙胍為基礎的序貫治療無法針對多重病理生理機制進行治療，導致患者長期處於高血糖狀態。因此儘早聯合降糖治療獲益多。DPP-4i西格列汀與二甲雙胍機制互補，協同增效，兩者都是國家基本藥物，也是臨床防治必須藥物，組成FDC可全面降低空腹血糖、餐後血糖和HbA_1c，降低使用胰島素的風險，療效持久，同時安全性良好，不增加胃腸道反應，能夠提高患者依從性高，日治療費用低，助力糖尿病優化管理和健康2030慢病管理，是T2DM患者起始聯合治療的優選FDC。

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小調研

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