乾貨|我們真的了解腦鈉肽那點事兒嗎？（理順心衰與BNP）

轉自孔較瘦

引言

先看幾個問題，若您都能完全解答，便沒有必要繼續閱讀，若這些恰好是您心中所思所想卻無所得的疑問，歡迎轉發分享。

七大問題

我們平時說的腦鈉肽，究竟應該叫尿鈉肽、腦鈉素、腦利尿鈉肽、腦利鈉肽、B型鈉利尿肽、B型鈉尿肽、B型促尿鈉排泄肽還是B鈉尿肽？

BNP和NT-Pro-BNP究竟有啥區別，國家醫保不待見後者，前者就有優勢嗎？

為什麼NT-proBNP的參考值要根據年齡進行分層，BNP也需要這樣做嗎？

如何理解正常參考範圍、急性心力衰竭的排除截點、診斷截點？

位於年齡分界點或診斷截點及其附近時，如何判讀？

• 問題一：既然有BNP，那麼有沒有ANP、CNP、DNP 、ENP…… VNP 等，如果有的話，它們是乾啥用的？

解答

利鈉肽（NP）其實是一個大的家族，最初人們發現，將心房組織餵食大鼠後可增加其尿量，後來Kangawak正式分離出了這種具備利尿作用的生物活性物質，並且將其命名為心房利鈉肽（ANP），隨後日本學者Sudoh在1988年從豬腦中分離純經出來一種新的利鈉肽，並參照分泌部位將其命名為腦利鈉肽（BNP）。

據說當年的豬內心非常恐慌，因為他們意識到可能會因為腦瓜會分泌這種可以治療心衰的活性物質而「豬頭落地」，但隨後不久，人們便發現，BNP其實大量存在於人類心肌組織中，並且主要由心肌細胞分泌。在後續的努力中，科學家還成功分離出了CNP、DNP 、RNP、VNP等；和我們熟悉的BNP一樣，利鈉肽家族是脊椎動物體內用於調節循環系統的容量和滲透壓的一大類物質。從原始圓口綱脊椎動物到高級的靈長類動物體內都可以找到利鈉肽，其中最原始的一類利鈉肽 CNP 可能在這個星球上已經存在了上億年，越高級的物種在體內所能找到利鈉肽家族種類就越多。

• 問題二：我們平時說的腦鈉肽，究竟應該叫尿鈉肽、腦鈉素、腦利尿鈉肽、腦利鈉肽、B型鈉利尿肽、B型鈉尿肽、B型促尿鈉排泄肽還是B鈉尿肽？

解答

臨床中我們使用最多的是BNP，這類物質主要存在於心室隔膜顆粒中，其分泌有賴於心室的容積擴張和壓力負荷增加。當心肌細胞收到牽拉刺激後，首先分泌 pre-proBNP，隨後形成 proBNP，proBNP 在內切酶的作用下裂解為有利鈉、利尿、擴血管等生物活性的BNP和和無生物活性的 NT-proBNP（N 末端 B 型利鈉肽原）。兩者以1:1的比例釋放到血液中，儘管兩者在體內的清除方式不同，但是大多數生理和病理狀態下，兩者在血液中的水準呈現一定的相關性。所以兩者均可用於心力衰竭的診斷和預後評估。

但非常遺憾，就和肺動脈高壓的中文譯名一樣，BNP的中文也非常之多。除了腦鈉肽以外，也有人稱呼它為腦鈉素、腦利尿鈉肽、腦利鈉肽、Ｂ型鈉利尿肽、Ｂ型鈉尿肽、Ｂ型促尿鈉排泄肽、Ｂ鈉尿肽，但最正規的命名應該是Ｂ型利鈉肽（BNP）。這種混亂的命名讓我們在參加學術會議和閱讀專業文獻時，看到這些名字，總以為是各為其主，似乎大家討論的並不是同一件事情。

簡單理解：目前指南中推薦用於心衰評估的主要是BNP和NT-proBNP，ANP、CNP、DNP 不用於心衰評估，所以不管專家們嘴裡說的是哪個名字，都是指的Ｂ型利鈉肽（BNP）家族。若大家覺得拗口，其實可直接表述其英文名字，這樣產生的誤解會比較少。

不過說實話，在平時交流中我是不太喜歡那些搞中英文夾雜的講者的。大家可能都有體會，有些人在參加會議時，中文和英文夾雜的比例很高，給人一種他是從錢鍾書《圍城》小說中走出來的大學問家一般。試想一下，若有人天天給你講「今天早餐我吃了一個cake外加一個egg，中午的手術放了三個stents，簡直就是萬德福（wonderful）」，我相信大家聽到這樣「鳥語花香」的演講時跟我感覺應該是一樣的：這位的磚家真的很「泰瑞寶（terrible）」。

• 問題三：BNP和NT-Pro-BNP究竟有啥區別，國家醫保不待見後者，前者就有優勢嗎？

解答

孔較瘦所在醫院以前是檢測NT-Pro-BNP以診斷心力衰竭的，但由於國家醫保不願支付這部分檢測費用，要求所有患者住院期間檢測NT-Pro-BNP均要家屬簽字，這種政策影響決策的事情在中國屢見不鮮。為減輕臨床負擔，改為同等檢測價格的BNP。許多人對於BNP和NT-Pro-BNP之間的異同並不清楚，以至於經常用老眼光看待新事物，整出了不少麻煩。BNP 檢測陣營是博適（Biosite）公司，其檢測方法得到美國 FDA的批準並申請專利，其後的五年都是BNP 獨步天下的時代，其檢測意義得到幾乎所有大型隨機對照試驗（RCT）的認可以及歐美心衰指南的推薦。2002 年瑞士羅氏（Roche）公司的NT-proBNP也得到美國 FDA 的批準並上市，並且臨床試驗也逐步增多，以至於2005 年之後歐美各版心衰指南又開始推薦 NT-proBNP 水準測定作為心力衰竭的診斷和預後指標。二者異同大家可以參照下方表格。

＜100 pg/ml（排除HF）

100~400 pg/ml（灰區值）

＞400 pg/ml（診斷HF）

＜300 pg/ml（排除心衰，非年齡依賴性）

＜50歲，＞450 pg/ml（診斷心衰）；

• 總體而言，BNP具備生物活性，而NT-Pro-BNP作為其孿生兄弟，並不具備生物活性；BNP的半衰期較短，需要快速送檢，而NT-Pro-BNP則相對穩定。

• 臨床中為處理心力衰竭，可為患者輸注重組BNP，當前的臨床檢驗手段並不能區分重組BNP和自體BNP，所以若要評估其治療效果，只能檢測NT-Pro-BNP。

• BNP經腎臟代謝少，受腎功能影響也較小，而NT-Pro-BNP則受到腎臟功能影響較大，所以二者在有明顯腎功能異常的患者中，並見得是平行變化的，也就是說，雖然二者在心衰患者中的含量具備一定相關性，但試圖根據一個檢驗項目的測量值估算另外一個的做法並不嚴謹。

• 問題四：為什麼NT-proBNP的參考值要根據年齡進行分層，BNP也需要這樣做嗎？

解答

前文已經提到，NT-proBNP在人體中主要通過腎臟進行清除，血液中NT-proBNP水準與腎小球濾過率呈相反關係。即使是健康人，隨著年齡的增加，腎功能也會不斷衰退，因而血中NT-proBNP水準會逐漸升高。基於此，為了提高NT-proBNP診斷心力衰竭的準確性，特根據年齡對各參考值進行校正。而BNP在腎臟中的代謝很少，受到腎功能的影響也就小，故而不需要根據年輕進行分層。

ICON研究在以往工作的基礎上綜合分析，指出了NT-proBNP診斷心力衰竭的最佳截點為1243 pg/mL。由於年齡對其有明顯影響，隨後根據年齡分組，分別採用450 pg/mL、900 pg/mL和1800 pg/mL為截點，可將總體陽性預測提高至88%，並不降低總的敏感性或特異性。這樣雖然比單一截點策略更複雜，但是NT-proBNP用於年輕心力衰竭患者的敏感度增高，老年心力衰竭患者的特異性增強。需要注意的是：體重過重、存在腎功能損害時無需調整診斷和排除截點，除非偶爾有年輕患者存在顯著的慢性腎臟疾病或者患者存在嚴重的腎臟疾病。約有20%的急性呼吸困難患者NT-proBNP位於灰區。在急性心力衰竭引發的呼吸困難患者中，灰區多見於癥狀較輕的心力衰竭、舒張性心力衰竭以及體重指數增高者。因而灰區並不代表良性預測，更不能代表陰性結果。

NT-proBNP鑒別呼吸困難患者病因是否是急性心力衰竭的最佳截點

另外，上述診斷截點有特定的適用範圍，即主要針對急性呼吸困難的患者，因此不能用於慢性心力衰竭的鑒別診斷。

• 問題五：如何理解正常參考範圍、急性心力衰竭的排除截點、診斷截點？

解答

前文已經提到，BNP和NT-proBNP主要用於急性心力衰竭患者的診斷和排除診斷，慢性心力衰竭的患者的可靠性要大打折扣。我們在臨床上根據二者特點設定參考值，並根據年齡分層設定了新的診斷截點和排除截點，也是為了提高診斷的特異性，減少急診資源的浪費和過度醫療。其中，正常參考範圍是指絕大多數正常人（排除了可能影響BNP和NT-proBNP水準的因素）的NT-proBNP的濃度範圍。在該濃度範圍內，心衰（無論是急性還是慢性）可能性低。排除截點是指低於此截點，不考慮急性心衰。診斷截點是高於此截點，急性心衰可能性高，記住是急性心衰可能性高。

讓大家失望的是，目前診斷慢性心力衰竭的BNP/NT-proBNP 截點難以確定。這是因為慢性心力衰竭患者的BNP/NT-proBNP 水準總體低於急性心力衰竭，需要做出的鑒別診斷較多，包括各種可以伴有 BNP/NT-proBNP 不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、心房顫動等。因而慢性心力衰竭的診斷應遵循相關的流程。

• 問題六：檢測值位於年齡分界點或診斷截點及其附近時，如何判讀？

解答

年齡分層的主要目的是校正腎功能下降對NT-proBNP水準的影響，提高診斷的靈敏度和特異性。對於位於年齡分界點（如50歲、75歲）及其附近的人群來說，採用較低的年齡段的診斷截點，靈敏度相對較高，而採用較高年齡段的診斷截點，特異性較好。臨床醫生可結合其他指標做進一步判斷。比如一個患者年齡75歲，但是其NP-proBNP水準為1650pg/ml，那麼如果按照50-75歲之間的參考值，則應診斷為心力衰竭，其不至於漏診（敏感性），若按照＞75歲人群的標準則可能誤診（特異性），此時很有必要結合超聲、臨床癥狀和體征進行綜合判斷。

換言之，對於年輕人而言，NT-proBNP的診斷急性心衰的敏感度高，對於老年人而言，NT-proBNP則特異性好。這一標準對於慢性心力衰竭應該謹慎看待。

在結果判讀時，需要記住任何一個檢測指標都不能給出一個「非黑即白」的結果，因而將檢測數值理解為疾病的可能性和嚴重程度要比理解成有無的意義更大。NT-proBNP是心力衰竭的標誌物，因而其水準與心力衰竭的可能性、心力衰竭的嚴重程度相關。NT-proBNP水準大於某診斷截點，僅說明存在心力衰竭的可能或者心力衰竭可能性較高，但不一定是心力衰竭。因而即使是小於某診斷截點但是又在該診斷截點附近時，也需要考慮心力衰竭的可能。

• 問題七：NT-Pro-BNP升高的就一定是心衰嗎？為什麼要設定灰度區間？

解答

不管是BNP還是NT-proBNP，其水準變化雖然反應了心腔內壓力變化，但同樣收到很多因素影響。因此了臨床上對二者均設定了排除截點和診斷截點。而診斷和排除截點之間的便為灰色區域，有人將此區域水準定義為BNP和NT-proBNP中度升高。眾所周知，心力衰竭和心肌梗死一樣，都是臨床診斷，而非實驗室診斷，所以當測值位於灰色區間時，便應該結合臨床，提高診斷準確率。

NT-proBNP中度升高但無急性心衰患者的呼吸困難原因

可以影響測值相關因素的有以下幾項：

• 非心力衰竭因素，如心房顫動、敗血症、燒傷、卒中、肺部感染、肺癌、肺動脈高壓、肺栓塞以及腎功能嚴重低下可導致NT-proBNP輕度升高。這些因素均為心力衰竭危險因素，因而在此種情況下也要立即查找病因，及時乾預，以減低心力衰竭發生的風險。

• 腎上腺素、糖皮質激素、甲狀腺素，都會引起BNP/NT-proBNP水準的升高。而ACE-I、β-受體阻滯劑、腎上腺素拮抗劑和利尿劑等會使NT-proBNP濃度降低。

• 沙坦類、胺碘酮也會使其降低，而洋地黃類藥物會使其升高。因此需要在進行藥物治療前測定NT-proBNP的基礎水準，作為診斷、預後和療效評估的參考。

• 劇烈運動會引起NT-proBNP一過性升高，因此抽血前應避免劇烈運動。

• 對於二尖瓣狹窄或者急性二尖瓣反流的患者或者心臟射血分數正常的心衰患者，即使癥狀很嚴重，NT-porBNP也可能水準較低。對於心衰發作時間低於1 h的患者，NT-proBNP可能仍保持較低水準。因此對於NT-proBNP陰性而臨床上高度懷疑心衰的病人也應立即查找原因。

孔較瘦有話說（小結）

• BNP和NT-proBNP都是診斷急性心力衰竭的利器，對於鑒別心源性哮喘和肺源性哮喘的價值極大。

• BNP和NT-proBNP各有優缺點，前者有生物活性，但半衰期短，既可以人工合成當作藥物使用治療心衰，也可以用作檢測指標；後者相對穩定，但收到腎功能影響較大，需按照年齡進行分層。

• 位於診斷截點以上者診斷心衰的準確性高，位於排除截點以下者，非心源性哮喘可能性極大。中間的灰度區間，必須結合臨床進行判斷。

• 心力衰竭是臨床診斷，非實驗室診斷，亦非影像學診斷，脫離臨床病史、癥狀體征者，診斷心衰要慎重。

• 不管是BNP還是NT-proBNP，絕不能根據檢驗報導的參考值一刀切，將其視為「正常」和「異常」兩種情況。很多時候，考驗一個醫生水準的就是灰區時的鑒別診斷。

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