給攝護腺癌患者補充雄激素—火上澆油還是風平浪靜？

隨著年齡的增長，男性雄激素水準逐漸下降，性功能障礙的發生率逐漸增高。許多中老年男性出現的性慾下降主要是由於遲發性性腺功能減退症（LOH），即睾酮缺乏。但正如雌激素和乳腺癌的密切關係，雄激素和攝護腺癌也存在千絲萬縷的聯繫。在這個談癌色變的時代，還能不能愉快地補充雄激素呢？還是只能默默地忍受性功能障礙？

睾酮能激活攝護腺癌—半個世紀的金科玉律

雄激素與攝護腺癌關係的研究始於 Huggins 教授。1941 年，他在 Cancer Research 上發表了著名的「攝護腺癌研究（Studies on Prostate Cancer）」。在該研究中，3 位男性接受了 14 天的睾酮注射，其中 2 位男性報告了結果。基於 1 位治療 14 天的患者，Huggins 教授得出結論：睾酮注射能夠激活攝護腺癌。該研究具有里程碑式的意義，揭示了雄激素與攝護腺癌的關係，Huggins 教授也於 1966 年被授予諾貝爾獎，他是攝護腺癌與雄激素研究的鼻祖。

睾酮治療能激活攝護腺癌這一觀點從此被科學界奉為圭臬。睾酮治療對所有攝護腺癌患者都是禁忌使用的，所有睾酮產品（無論是口服或是注射）均有這一警示。半個世紀以來，很少有人對此提出質疑。但隨著對 LOH 治療的逐漸增多，高睾酮水準可增加攝護腺癌的風險這一觀點逐漸受到挑戰。

顛覆常識—睾酮補充未增加攝護腺癌風險

2006 年，JAMA 雜誌上的一篇文章對睾酮替代治療增加攝護腺癌風險這一觀點進行了質疑。該研究分析了睾酮替代治療對攝護腺組織的影響。研究發現，6 個月的睾酮補充提高了血清睾酮水準，但並未增加攝護腺組織內的睾酮和雙氫睾酮水準。此外，睾酮補充組的攝護腺組織形態、組織標誌物（雄激素受體、Ki-67、CD34）、基因表達（包括 AR、PSA、PAP2A、VEGF、NXK3、CLU 等基因）並未發生改變，血清 PSA 水準和癌症發病率也未出現增加。研究者認為，睾酮替代治療並未對攝護腺組織內的雄激素水準和細胞功能造成影響。

此後，陸續有大規模的臨床研究對此進行了證實。2017 年，BJU Int 雜誌上發病了 RHYME 研究的結果。該研究納入了 999 例性腺功能減退的男性，其中 750 例患者接受了睾酮替代治療。研究發現，睾酮替代治療並未增加攝護腺癌的發生風險。

同樣在 2017 年，J Clin Oncol 雜誌上發表了瑞典的一項全國範圍內的研究結果。該研究共納入了 2009 年-2012 年的 38570 例攝護腺癌新發患者，並匹配了 192838 例正常人作為對照。研究也證實，睾酮替代治療並未增加攝護腺癌的發生風險。有趣的是，研究發現，睾酮替代治療超過 1 年時，出現侵襲性攝護腺癌的風險甚至較正常人群下降。

從基因表達水準到組織形態再到流行病學研究，上述研究均未發現睾酮替代治療增加了攝護腺癌的風險。那麼如何解釋這種現象呢？有觀點認為這可能與「雄激素受體飽和」有關，即雄激素受體數量有限，即使睾酮水準再高，也無法與受體結合發揮作用。

跨越雷區—攝護腺癌患者是否可補充睾酮？

攝護腺癌是雄激素依賴性的，晚期攝護腺癌的重要治療方法就是雄激素剝奪，通過手術或藥物達到去勢的效果。那麼對於攝護腺癌患者補充雄激素是不是意味著天方夜譚呢？在過去 20 年，人們對攝護腺癌患者出現雄激素缺乏時的治療觀念發生了天翻地覆的變化。

2016 年，Eur Urol 雜誌上發表了一篇綜述，回顧了攝護腺癌患者補充睾酮的可行性。研究發現，對於接受主動監測/觀察等待的攝護腺癌患者，睾酮治療並未增加疾病的進展。有限的證據也顯示，對於接受過治療的局限性攝護腺癌患者，睾酮治療也並未增加複發風險或影響生存。研究者認為，睾酮治療並非攝護腺癌的禁忌症，在密切監測的前提下，睾酮治療是安全的。

目前指南對睾酮替代治療的觀點是：進展性或轉移性攝護腺癌是睾酮替代治療的禁忌證，低危攝護腺癌或有攝護腺癌病史的男性不是睾酮替代治療的禁忌證。

可以看到，從教科書上的金科玉律再到廣泛的質疑，從組織學研究再到流行病學調查，人們對雄激素與攝護腺癌的關係認識逐漸加深。這也許就是科學的美妙之處。一個觀點也許會在一個時間內被推崇備至，地位無可動搖。但隨著時間的推移，許多結論會被懷疑、證偽和推翻。而在真相與錯誤的不斷碰撞中，人們才更接近真理。

參考文獻

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