責編 | 狄德羅
衰老（Aging)是當今世界醫學研究的一個熱點。五年前，時代周刊就曾經報導過谷歌投入重金研究衰老，期望能夠搞清其分子機理，找到抗衰老的新方法。隨著年齡的增長，人體重要器官的功能減弱或喪失，而骨骼的衰老和骨質疏鬆是人體衰老的一個主要方面，且原因複雜，找出骨衰老的分子機理，無疑對預防或延緩衰老有重要的意義。
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骨的衰老和骨質疏鬆是指骨密度降低，骨微結構退化，從而導致骨折危險增高的疾病。作為最常見的骨代謝疾病，目前骨質疏鬆在全球範圍內目前至少影響2億患者，以致於平均每年發生890萬例的骨質疏鬆性骨折【1】。在50歲以上的人群中，大約1/3的女性和1/5的男性會遭受骨質疏鬆性骨折。它不僅對病人的生活品質造成極大影響，引起的醫療經濟損失甚至超過多數癌症、心血管疾病和慢性疾病【2】。作為一種多元性疾病，社會的老齡化使骨質疏鬆的發生率從1990到2050年增加了至少2.4倍。預計2020年全美將有1200萬50歲以上的骨質疏鬆患者，經濟損失也將從2005年的190億美元上升至近250億美元【3, 4】。因此，骨質疏鬆症的治療與骨骼衰老的預防至關重要。
傳統觀念中，骨質疏鬆是因骨代謝失調，破骨過盛而成骨無法平衡所導致。然而，在骨質疏鬆症患者的骨髓內，脂肪細胞也會隨骨量減少而明顯增多。這種骨脂失去平衡的趨勢在很多代謝性疾病以及骨骼衰老過程中也很常見【5, 6】。人體骨髓腔內有一種多潛能成體乾細胞叫骨髓間充質乾細胞，這種細胞既可以分化成骨細胞，也可分化成脂肪細胞，而成骨與成脂分化往往是相互排斥的關係【7】。人們普遍認為，隨著年齡的增長，這種細胞的成骨能力降低，成脂能力加強，乾細胞命運抉擇的調控紊亂可能也是骨質疏鬆及骨骼衰老的重要機制。雖然我們對骨髓間充質乾細胞成骨與成脂分化有著比較成熟的認識，但在骨骼衰老和骨質疏鬆中骨脂平衡的調節卻仍是一片空白【8, 9】。
早在1998年，科學家就發現，過氧化物酶增殖體激活受體γ輔助激活因子1α(PGC-1α)在褐色脂肪組織中會因冷溫環境激活適應性發熱【10】。隨後，科學家們又發現PGC-1α在骨骼肌與脂肪組織的線粒體合成以及糖脂代謝中也起著至關重要的作用。雖然PGC-1α可以激活褐色脂肪的代謝基因，但卻不影響褐色脂肪細胞的分化形成【11】。作為一個跟脂肪分化主要調控因子PPARγ緊密聯繫的輔助激活因子， PGC-1α在骨骼組織以及乾細胞成脂分化中的作用還有待揭示。
7月12日，最新一期的Cell Stem Cell雜誌在線發表了美國洛杉磯加州大學（UCLA）王存玉和俞波教授團隊題為PGC-1α Controls Skeletal Stem cell Fate and Bone-Fat Balance in Osteoporosis and Skeletal Aging by Inducing TAZ 的論文，首次揭示了PGC-1α在乾細胞命運抉擇與骨脂平衡的調控中的作用。作者發現，隨著年齡增長，老齡小鼠以及人類骨髓間充質乾細胞中的PGC-1α表達明顯降低。而PGC-1α全基因敲除的小鼠在骨骼衰老過程中明顯喪失了更多的骨量，骨髓內也積累了更多的脂肪，從而暗示該基因可能會影響骨脂平衡。
①用兩種特異性PGC-1α敲除的小鼠實驗進一步證實，在骨質疏鬆疾病模型中，骨髓間充質乾細胞的PGC-1α的喪失會加劇骨脂失衡，促進骨髓腔內脂肪形成。②體外的分化實驗則顯示，PGC-1α的敲低和過表達皆直接影響了乾細胞成骨與成脂分化。③更有趣的是，PGC-1α過表達小鼠在骨質疏鬆疾病模型的測試中有效地減少了骨喪失與脂肪堆積。④機制角度上，PGC-1α通過直接結合啟動子激活轉錄因子TAZ的表達，從而促進成骨並抑製脂肪細胞分化。
在疾病與衰老過程中，乾細胞命運抉擇調控可能出現紊亂，王存玉和俞波兩位教授的新作揭示了PGC-1α在該環境下對骨髓中骨脂平衡的保護作用。這僅是一系列研究的開端，臨床轉化角度上，如何提升骨骼乃至其它器官中PGC-1α的表達也是一個有趣的問題。多種抗氧化劑如白藜蘆醇（resveratrol）與 水合酪氨酸（Hydroxytyrosol）都可以有效促進PGC-1α的表達水準，因此日常生活中攝入富含抗氧化劑的食物包括葡萄, 紅酒，蔬菜，花生，甚至黑巧克力，都可能會減緩骨骼的衰老【12, 13】。不過，王教授也提醒大家，這些飲食方面的研究結果也有爭議，關鍵是目前不知道吃多少能算健康和有效。但是，王教授肯定地講：「對中老年人而言，平時適度和規律健身運動會激活人體中PGC-1α的表達【14-16】，有助於防止骨的衰老和骨質疏鬆乃至機體其他器官的衰老，根據我們的研究推斷，這或許是目前最有效實惠的防衰老的方法之一」。
王存玉簡介
王存玉教授現為美國洛杉磯加州大學（UCLA）牙學院副院長，口腔生物學和醫學系主任，講席教授，同時也是UCLA工程學院教授，腫瘤研究所和乾細胞研究中心的成員。2011年，王存玉當選為美國國家醫學院院士，2013年當選中國工程院外籍院士。王存玉教授目前主要從事腫瘤乾細胞和抗腫瘤靶向原創藥物的開發和臨床轉化。抗哀老和成人乾細胞的分子和表觀遺傳調控是其實驗室近十年來新開闢的研究方向，已發表有一系列重要發現發表。
俞波簡介
俞波是加州大學洛杉磯分校牙學院修復系年輕的助理教授，有牙醫學和理學雙博士學位，目前有自己獨立的研究室，在Nature Medicine和 Cell Stem Cell等高水準雜誌己發表過多篇研究論文。
參考文獻
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