腸道微生物可以刺激免疫系統對抗癌症

近些年，關於免疫檢查點調控的生物醫藥研發越來越火爆。去年，首個免疫檢查點抑製劑已在中國獲批上市。它的出現是癌症免疫治療的一個重大突破。它釋放了人體免疫系統的「剎車」，從而對腫瘤發動一場有效的攻擊。然而，這些療法並非對所有人都有效，且經常伴有嚴重的副作用。因此，基於對免疫檢查點抑製劑的潛在反應對患者進行分層可以使癌症治療更加個性化。在了解抗腫瘤免疫調節（免疫系統對抗腫瘤）的過程中，研究人員發現了腸道微生物組的重要性。然而，潛在的分子機制仍然沒有明確。

現在，一項由Sanford Burnham Prebys醫學研究所主導、40多名科學家和三家醫院參與的全球性合作已經證明，腸道微生物組和免疫系統的抗腫瘤能力之間存在因果關係。科學家們確定了包含11種菌株的「雞尾酒」療法，它能激活免疫系統並延緩小鼠黑色素瘤的生長。該研究還指出了未摺疊蛋白反應(UPR)的作用，這是一種維持蛋白質健康(穩態)的細胞信號通路。在對免疫檢查點治療有反應的黑色素瘤患者中觀察到UPR降低，這表明UPR可以作為將患者分層的潛在標誌物。這項研究已發表在4月2日的《Nature Communications》上。

美國芝加哥大學醫學院的癌症免疫治療教授Thomas Gajewski博士說：「免疫療法延長了很多癌症患者的生命。然而，我們現在看到的這些令人難以置信的效果僅僅是冰山一角。通過研究對治療反應與耐藥性機制，我們最終可以擴大受益於免疫療法的患者數量。這項研究為實現這一目標邁出了重要的一步。研究人員已將UPR確定為腸道微生物組與抗腫瘤免疫之間的重要聯繫。鑒於先前的研究表明宿主微生物組在檢查點阻斷免疫治療的療效中起著因果作用，因此，這項新發現的機制有助於選擇對治療見效的患者，並幫助開發新型療法。」

根據美國癌症協會的說法，儘管免疫檢查點療法顯著提高患者的存活率，但轉移性黑色素瘤仍然是最致命的皮膚癌。即使被用作聯合療法的一部分，免疫檢查點抑製劑也隻對一半的患者有效，而這些見效的患者也可能會出現自身免疫相關的副作用以及有限的持久性（患者對治療有反應的時間長度）等情況，有時患者還會對治療產生耐藥性。越來越多的證據支持腸道微生物組在有效免疫治療中的作用：抗生素和特定益生菌能降低治療效果，而某些細菌菌株則會增強療效。該研究為這些觀察結果提供了新的線索。

研究通訊作者、Sanford Burnham Prebys醫學研究所教授Ze"ev Ronai博士說：「我們的研究建立了微生物組和抗腫瘤免疫療法之間的正式聯繫，並指出了UPR在這一過程中的作用，以及解答了該領域長期存在的一個問題。這些結果還確定了一系列可以開啟抗腫瘤免疫力的細菌菌株，以及可用於將黑色素瘤患者進行分層的生物標誌物，從而選擇合適的檢查點抑製劑來進行治療。」

Ze"ev Ronai

"無聊的"的小鼠帶來令人興奮的結果

Ronai將實驗室的大部分精力都投入到理解癌症如何響應壓力以及對治療產生的耐藥性。作為這項研究的一部分，他和他的團隊正在研究一種缺乏環指蛋白5 (RNF5)基因的小鼠模型，RNF5是一種泛素連接酶，可以幫助清除不適當摺疊或受損的蛋白質。雖然這些分子特徵對於當前的研究至關重要，但是小鼠並沒有表現出該疾病的任何外在特徵。

圖片來源：《Nature Communications》

Ronai說：「因為這些小鼠沒有明顯的表型，所以我們稱它們為『無聊的小鼠』。」

然而，當這些缺乏RNF5的小鼠擁有完整的免疫系統和腸道微生物組時，它們就能抑製黑色素瘤的生長；而用抗生素雞尾酒作用於小鼠，或將它們與普通野生同伴共同餵養，就會使抗腫瘤免疫力表型消失，並因此消除了腫瘤排斥。這表明腸道微生物組在抗腫瘤免疫中的重要作用。通過繪製參與這一過程的免疫組分，研究人員揭示出腸道環境中的幾個免疫系統組分，包括toll樣受體和特定的樹突細胞。UPR的降低在免疫和腸上皮細胞中普遍存在，這足以激活免疫細胞；而UPR信號的降低也與小鼠腸道微生物組的改變有關。

科學家們利用先進的生物信息學技術識別出缺乏RNF5小鼠腸道中富含的11種菌株。將這11種菌株植入到腸道無菌的小鼠體內，可誘導抗腫瘤免疫反應，減緩腫瘤生長。

為了證實這些結果與人類疾病有關，科學家們從三組轉移性黑色素瘤患者中獲得了組織樣本。這些患者隨後接受了檢查點抑製劑治療。事實上，UPR組分(sXBP1, ATF4 和BiP)的表達降低與對治療的反應性相關。這表明在選擇應接受免疫檢查點治療的患者時，存在潛在的預測性生物標誌物。

接下來，科學家們計劃確定細菌產生的減緩腫瘤生長的物質，然後對這些代謝產物進行測試，以確定它們增強抗腫瘤免疫的能力，同時也可以確定用於富集黑色素瘤患者腸道中的益生元。

Ronai說：「我們相信，這項研究適用於另一個有關抗腫瘤免疫和自身免疫平衡的基本問題。因為缺乏RNF5的小鼠也容易發生腸道炎症，這是某些免疫檢查點療法的副作用，我們可以利用這個強大的模型來研究如何在自身免疫和抗腫瘤免疫之間取得平衡，這可以幫助更多的患者從這些非凡的療法中受益。」