【科普】腫瘤免疫治療離我們有多遠？

近日，2018年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，美國免疫學家詹姆士·艾利森和日本生物學家本庶佑因開創抑製負向免疫調節的癌症療法而獲獎。

那麼，到底什麼是腫瘤免疫治療？腫瘤免疫治療離我們有多遠呢？

◆◆ 對晚期肺癌有奇效 ◆◆

82歲的李老先生被診斷為肺癌晚期，經過兩個療程的化療依舊不見好轉，氣喘得厲害。由於年事已高，化療的副作用使李老先生吃不消。實在沒有辦法，李老先生來到河南省腫瘤醫院生物免疫治療科，應用PD-1抗體治療一個多月後，氣喘癥狀明顯好轉。國慶節後，經過CT複查，李老先生的腫瘤縮小了一大半。目前，李老先生已經可以像正常人一樣生活了。

「李老先生的就醫經歷，生動地反映了腫瘤免疫治療方法對晚期肺癌的神奇效果。」河南省腫瘤醫院生物免疫治療科主任、省腫瘤生物治療中心主任高全立說，「傳統的腫瘤治療方法是通過手術、放療和化療等外力來殺死癌細胞，腫瘤免疫治療則是通過喚醒自體免疫力從內部攻擊癌細胞，讓晚期癌症患者有了新的治療選擇。」

據高全立介紹，100多年來，科學家一直試圖通過免疫系統來對抗癌症。1893年，美國醫生威廉·科利觀察到一位骨肉瘤患者在經歷一次嚴重的鏈球菌感染後，癌症竟然痊癒了。威廉·科利受到啟發並發明了「科利毒素」，利用可誘導發熱的細菌治療了300多位癌症患者，其中一些患者得到治癒。這是歷史上最早應用免疫方法治療癌症的報導。

然而，由於時代的局限，「科利毒素」的治療機制不明，效果的重複性也較差，在當時沒有得到廣泛認可。隨著放療和化療在癌症治療中的蓬勃發展，「科利毒素」遭到淘汰，威廉·科利醫生所創造的治療方法也被定性為「未經證實有效的治療方法」。在以後的歲月中，儘管有無數的科學家夢想應用免疫方法治療腫瘤，但均以失敗告終。

20世紀90年代，腫瘤免疫治療處在最艱難的時期。此時，學界的主流觀點是，腫瘤細胞來自人體的正常細胞，缺乏抗原性，人體的免疫系統就不會像識別細菌和病毒一樣識別腫瘤細胞。因此，所有嘗試應用免疫治療腫瘤的方法都不可能成功。絕大部分科學家都已經放棄了對腫瘤免疫治療的研究。醫生們認為，免疫治療腫瘤不會有效，企業更不可能將資金投在腫瘤免疫治療藥物的開發上。

詹姆士·艾利森教授堅信免疫方法能治療腫瘤，於是堅持免疫系統和癌症的相互作用的研究。艾利森主要研究一種名為T細胞的白細胞。作為血液內白細胞的一種，T細胞擁有特殊受體，能夠與那些「入侵者」表面的結構相結合，從而激活免疫系統，對腫瘤細胞進行攻擊。在經歷一次次失敗後，艾利森最終開發的新葯「伊匹單抗」挽救了成千上萬的惡性黑色素瘤患者。研究取得的成功，極大地鼓舞了科學家計程車氣，引導了腫瘤免疫治療的新方向，艾利森也因此獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

日本的本庶佑教授的重要貢獻在於他第一個發現了位於T細胞身上的另外一個製動器——重要免疫抑製受體分子PD-1。2013年，本庶佑依此開創了腫瘤免疫治療。這一發現為PD-1阻斷建立腫瘤免疫治療原理做出了重大貢獻，成果名列2013年《科學》年度十大科學突破之首。

值得一提的是，儘管本庶佑教授最早發現了PD-1分子，但是將其應用到腫瘤治療中的大部分研究工作是由華人科學家陳列平教授來完成的。陳列平教授在PD-1抗體藥物開發中做出了卓越貢獻。

◆◆ ???腫瘤免疫治療 實現多項突破 ????? ◆◆

兩位科學家的原創發現，為過去10年癌症治療領域帶來了一系列革命。

隨著更多科學家的關注、參與，腫瘤免疫治療也漸漸步入正軌並有了多項重要突破：如應用T細胞治療血液腫瘤就取得了非常好的效果，美國藥品管理部門已經批準了兩款T細胞治療藥物，分別用於白血病和淋巴瘤的治療；美國國家癌症研究所的羅森伯格教授多年來堅持應用TIL細胞治癒了很多惡性黑色素瘤患者；美國藥品管理部門已批準DC疫苗用於晚期攝護腺癌的治療；溶瘤病毒疫苗也被批準用於惡性黑色素瘤的治療。這些免疫治療方法改變了當前腫瘤治療的格局，腫瘤免疫治療已經成為腫瘤治療不可或缺的方法。

「隨著越來越多的科學家投身到腫瘤免疫治療的研究中，世界級的醫藥企業也紛紛斥巨資，投入到腫瘤免疫治療藥物的開發中，越來越多的腫瘤免疫機制被一一探明。」高全立說，「我們相信，更多的腫瘤免疫治療藥物被開發出來，人們利用免疫系統治癒癌症的希望變得越來越大。」

相比於國外對腫瘤免疫治療的十幾年研究，我國在這個領域的研究相對滯後。艾利森教授發明的「伊匹單抗」藥物，2011年即在美國獲得批準並應用於惡性黑色素瘤的治療，而我國目前仍未批準該葯的臨床應用。2014年，歐美及日本等發達國家已批準PD-1抗體用於癌症的治療，而我國今年9月才批準第一個PD-1抗體藥物——奧德武，用於肺癌的治療。這些因素使得我國腫瘤免疫治療的臨床研究遠遠落後於歐美等發達國家。

令人欣慰的是，我國已認識到腫瘤免疫治療的重要性，很多新興的高科技醫藥公司投入到腫瘤免疫治療的藥物開發中，並取得了初步的成績。我國在T細胞治療領域也取得了突出成就，開展的臨床研究數量居世界首位，治療水準僅次於美國，位居世界第二。

目前，河南的多家醫院都開展了生物免疫治療的臨床試驗。以鄭州大學第一附屬醫院為例，該院已經開展6個臨床試驗，其中血液系統的免疫治療方法的療效和國際上公布的療效非常接近。

河南省最早成立臨床免疫治療專科的省腫瘤醫院也非常重視腫瘤免疫治療。2015年，省腫瘤醫院生物免疫治療科即開創了應用PD-1抗體聯合免疫細胞治療腎癌的方法，相比單用PD-1抗體治療腎癌，其有效率增加了兩倍之多，30多位患者經治療後腫瘤大多消失。目前，省腫瘤醫院生物免疫治療科已通過PD-1抗體治療了200多位癌症患者，積累了豐富的腫瘤免疫治療經驗。此外，省腫瘤醫院生物免疫治療科在河南省最早開展了通過T細胞治療白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤，並取得了良好的效果。

◆◆ 提高腫瘤免疫療法有效率 是關鍵 ◆◆

那麼，腫瘤免疫療法具體是如何起作用的呢？

艾利森教授發現，T細胞是一種免疫細胞，它能抵禦各種外來病原體，還能及時清除體內的異常細胞，將惡性腫瘤扼殺在搖籃中。但是研究發現，癌症患者體內T細胞的功能是被抑製的，這才讓腫瘤得到擴散。T細胞上有一種跨膜受體——CTLA-4（細胞毒T淋巴細胞相關抗原4），在免疫系統防禦攻擊腫瘤細胞的過程中，起到製動器的角色，抑製CTLA-4分子，就有可能鬆開T細胞的「剎車」功能，解開抗腫瘤T細胞活性的抗體，並促使免疫系統攻擊腫瘤細胞。

於是，艾利森設計了CTLA-4抗體來對付CTLA-4。2000年，第一款癌症免疫藥物CTLA-4單克隆抗體——「伊匹單抗」問世，挽救了成千上萬的惡性黑色素瘤患者。

本庶佑則發現了T細胞另外一個免疫抑製分子——PD-1。PD-1雖然拖累了T細胞，但也阻止了免疫細胞「濫殺無辜」。因此，科學家們開發了PD-1抑製劑，以恢復T細胞對腫瘤細胞的免疫力，達到治療癌症的目的。很多用其他方法治療失敗的癌症患者，應用PD-1抗體治療後又奇蹟般地康復了。以PD-1抗體為基礎的治療也使得腫瘤治療進入了「免疫治療時代」。

高全立說，儘管目前腫瘤免疫治療已經取得了巨大進展，相關研究也取得了諾貝爾生理學或醫學獎，但我們應該清醒地認識到，PD-1抗體並不是神葯，單用對大多數腫瘤的有效率只有20％~30％，且有一定的副作用。聯合免疫治療的有效率有所提高，但仍差強人意。如何提高免疫療法有效率，使免疫療法治療腫瘤的可能性越來越大，是下一步研究的重中之重。因此，腫瘤免疫治療仍有很遠的路要走。