張明徽：PD1抗體，癌症治療的希望，不是救命稻草

PD-1的前世今生

當免疫系統啟動，淋巴細胞充分活化後，細胞膜上會逐步表達一些特殊的「剎車」蛋白，給活化的淋巴細胞傳入抑製性信號，讓活化的免疫細胞逐漸靜息下來，防止免疫系統過度活化造成免疫損傷。PD-1就是T淋巴細胞膜上的一種重要「剎車」蛋白。

癌細胞會產生一些特殊的蛋白，通過接觸誘導T淋巴細胞產生各種「剎車」蛋白，也包括PD-1蛋白。當淋巴細胞上提早表達PD-1蛋白後，淋巴細胞就不能活化，發揮抗癌作用，這是癌細胞突破免疫監督的「魔寶」之一。免疫學家發現，當用抗體把T淋巴細胞上的PD-1剎車阻斷後，淋巴細胞就能恢復活力，重新啟動殺傷腫瘤的能力。PD-1抗體藥物自2014年上市以來，成為國際上最受關注的抗癌藥物。當前國際上的大型製藥企業也逐步從小分子化學藥物的研製轉向大分子抗體葯的研發方向，尤其是抗「剎車」蛋白抗體葯更成為國際藥廠角逐的重地。

2018年，已有國外和國內的PD1抗體葯陸續在國內完成臨床試驗即將上市，還有十餘個同類產品正在臨床試驗中，這是眾多患友及家屬熱切期待的。PD-1抗體在國內上市，病友們不必再遠涉重洋去國外治療或買葯，甚至認為有了PD-1，有些腫瘤就能徹底治癒。這種售價昂貴的抗體藥物在對抗癌症中究竟能起到多大作用呢?

癌細胞是人體中的正常細胞受環境影響不斷突變形成的，癌細胞在體內往往要經過數年的潛伏，繞過免疫系統的監督才能發展壯大，形成臨床可見的腫瘤。而腫瘤一旦形成，則會反客為主，對免疫系統形成壓製。腫瘤異常狡猾，會生成多種反製手段，給多種免疫細胞綁上各種「剎車」，讓它們不能啟動活化而喪失抗腫瘤能力。PD-1就是腫瘤給殺傷性淋巴細胞綁上的一種「剎車」，通過PD-1抗體的阻斷，淋巴細胞的剎車鬆開，會重新獲得殺傷腫瘤的能力。但有些腫瘤患者的淋巴細胞上裝的剎車不是PD-1或者不止是PD-1這一種，因此，使用PD-1抗體就沒有效果。從目前西方公開報導的臨床效果看，PD1在非小細胞肺癌和黑色素瘤上的顯效率約40%。而中國患者自發使用PD-1抗體治療的非官方療效統計看，PD-1抗體對多種實體瘤的顯效率約在20%左右。不同人種的淋巴細胞上形成的剎車種類和結構差異可能是造成PD-1抗體效果不同的原因。即便在顯效的這些案例中，也多在一年左右又會形成對PD-1抗體的耐葯。

沒有一種方法或藥物能包治百病，臨床試驗也只是告訴我們一種方法的安全性和有效性的基本數據。依目前臨床試驗的安全性和有效性，PD-1還不能作為一線藥物普遍在實體瘤治療中應用。當前PD-1使用的一個主要指征是通過免疫組化判斷腫瘤浸潤性淋巴細胞是否表達PD-1，有表達的患者臨床顯效率會更高。沒有檢測到PD-1表達而使用PD-1抗體卻有效果，很可能是檢測方法的不完善而出現假陰性。腫瘤要通過與浸潤淋巴細胞的直接接觸，通過PD-L1配體與PD-1結合而抑製淋巴細胞的功能。除免疫組化明確顯示PD-1表達的患者外，那些極晚期或不再適合常規療法的複發轉移患者，在經濟條件允評的前提下償試PD-1抗體治療還是有必要的。沒有臨床可見腫瘤的患者可能不太適合直接應用PD-1抗體治療。臨床應用不斷積累經驗，以期精確判斷適合的人群和治療的時機是臨床專家和免疫學家要不斷努力探索的。

PD-1抗體應用後，某些患者體內的淋巴細胞會出現過度激活現象，對自身器官組織發生攻擊，形成免疫損傷。目前公開報導及臨床使用中已發現PD-1使用後會造成皮疹，腹瀉(胃腸道損傷)，心肌炎，間質性肺炎等。如果認知不到位，醫學處理不及時，甚至會造成病人死亡。PD-1抗體使用引起的免疫損傷的認知和救治也會隨著臨床實踐不斷深入，經驗也越來越多。

PD-1抗體雖然上市了，從療效和耐藥性上看，我們們不能指望僅靠PD-1抗體就能將腫瘤徹底治癒。雖然如此，PD-1抗體藥物卻給了我們很多啟示，讓我們堅定的沿著免疫治療的方向堅定的走下去。

PD-1啟示錄

1，而以往的多數免疫治療方法，因為激活效率或持久性的問題，免疫治療顯現的效果有限，臨床專家總把免疫治療歸為可有可無「輔助治療」。PD-1抗體的應用讓醫學界堅定的相信，單靠激活免疫系統，提升免疫力，就能有效的絞滅腫瘤。

2，PD-L1或PD-1表達而治療卻無效的案例提示，PD-1「剎車"的四維結構可能會有差異，東西方人種的差異會造成的療效差異。從中國人基因中克隆改造的抗體可能更適合中國人使用。

3，尋找不同的「剎車」，製造不同的抗體，針對不同的癌症個體，這是二十一世紀抗腫瘤免疫藥物研發的重要方向之一。

4，免疫系統的工作方式是協同作戰，PD-1協同其它免疫激活劑的使用(綜合免疫治療)將是未來腫瘤免疫治療領域重點探討的方向。如與細胞因子類藥物和NKT細胞過繼回輸等方法的聯合。

5，PD-1抗體葯的臨床使用時間尚短，作為一種體內激活劑，很難控制免疫系統激活的「度」。在某些有效案例中，會顯示出較為嚴重的心，肝，肺，腸的急性和亞急性免疫損傷，如果救治不當也會造成生命危險。

6，PD-1抗體藥物與以往批準上市的抗腫瘤抗體藥物不同。以往的抗體葯多針對腫瘤本身或血管內皮細胞，與常規化療多有聯合效應。而PD1的效應機理卻大不相同，理論上不適合與化療藥物聯合使用，而在化療前使用更有價值。

本文原文刊於《健康報》，圖片來源於網路。