新腫瘤免疫治療方法有望實現

免疫系統「剎車」分子PD-1的調控新機制獲揭示——

新腫瘤免疫治療方法有望實現

前不久，國際頂尖學術期刊《自然》在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所（簡稱「中科院生化與細胞所」）分子生物學國家重點實驗室許琛琦研究團隊的研究成果。該研究成果首次揭示了人體免疫系統「剎車」分子PD-1的降解機制，以及該機制在腫瘤免疫反應中的功能。

T細胞作為人體免疫系統的一部分，是機體健康的重要「守護者」，可及時識別並清除體內突變細胞，防止腫瘤發生。不過，部分腫瘤細胞會通過激活PD-1分子讓免疫系統「剎車」，從而躲避T細胞的殺傷。臨床上，阻斷PD-1通路的抗體藥物可以恢復病人自身的抗腫瘤免疫功能，從而治療腫瘤。目前，這類藥物已取得巨大成功，可治療肺癌、肝癌、腎癌等10多種腫瘤。PD-1的發現者還由此獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎。然而，PD-1為什麼在腫瘤微環境中如此「活躍」？這一重要科學問題仍沒有得到很好的解釋。

許琛琦團隊長期致力於T細胞的功能調控研究，曾發現了T細胞關鍵受體的活化機制以及膽固醇代謝對T細胞抗腫瘤功能的調控作用。而在此次研究中，他們從一個新的角度研究PD-1的調控機制後發現：PD-1在正常的T細胞中存在一個快速降解過程，並鑒定了其中起關鍵作用的蛋白質分子FBXO38。FBXO38可以為PD-1加上一種介導降解的標籤，由此PD-1會被送到細胞的回收場——蛋白酶體進行降解，以保證PD-1維持正常水準，不影響T細胞發揮功能。然而，在被腫瘤「包圍」的T細胞中，FBXO38「活躍」程度過低，可能導致PD-1不能被正常降解。因此，T細胞「受困」於那些原本應該被降解的PD-1，抗腫瘤免疫反應被抑製。

通過進一步研究，許琛琦團隊發現：白介素2可以恢復FBXO38的「活躍」度，讓PD-1回歸「正常指標」，從而提高T細胞的抗腫瘤功能。白介素2是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物，它對PD-1的調控應該是其臨床效果背後的機制之一。需要指出的是，因副作用大，白介素2沒能在臨床上廣泛應用。對此，今後可以優化其劑型和用量，並探索它與其他藥物聯合治療的前景。

該項研究闡明了重要藥物靶點PD-1的新調控機制，有助於研究人員更好地理解腫瘤免疫應答，並設計新的腫瘤免疫治療方法。（經濟日報 記者 沈則瑾）

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