PD-1/PD-L1藥物為何如此鍾情於淋巴瘤患者

目前，免疫治療在腫瘤領域可謂炙手可熱，已然成為腫瘤治療的一把「利劍」，而PD-1/PD-L1抑製劑作為免疫治療的重要組成部分，在淋巴瘤領域正發揮著深遠的影響。

PD-1/PD-L1初印象

程式性細胞死亡受體-1(PD-1)主要是存在於 T 細胞上的一種抑製性受體，與程式性細胞死亡配體 1(PD-L1)相互作用，可抑製 T 細胞增殖、活化以及細胞因子的分泌。

在腫瘤患者中，腫瘤細胞中常會出現PD-L1 和 PD-L2高表達的情況，並且可以與 T 細胞表面的PD-1相互作用，抑製T細胞的活化與增殖，從而發生腫瘤免疫逃逸。簡單來說，腫瘤細胞表面高表達的PD-L1可以與T細胞表面的PD-1相互結合，釋放出「自己人」的偽信號，使得腫瘤細胞成功逃脫人體免疫衛士T細胞的追殺。

T細胞處於敵我不分的狀態

PD-1 及 PD-L1 的單克隆抗體可阻斷 PD-1 /PD-L1的結合，從而恢復 T 細胞功能，殺死腫瘤細胞。

T細胞覺醒，奮起殺敵的狀態

PD-1 /PD-L1 在淋巴瘤細胞中的表達

PD-1 及其配體的結合在腫瘤免疫逃逸中起重要作用。通常情況下， 腫瘤細胞過表達 PD-L1 分子， 同時腫瘤抗原的持續刺激使腫瘤浸潤淋巴細胞 PD-1分子表達上調。而在淋巴瘤中，PD-1 及 PD-L1 的表達更為複雜。大量實驗顯示， PD-L1 在淋巴瘤中高表達，而 PD-1 在腫瘤浸潤淋巴細胞表達上調， 提示其在淋巴瘤發生中的作用， 可能為淋巴瘤重要治療靶點。

霍奇金淋巴瘤(HL)

研究發現，大約 40% 的結節硬化型霍奇金淋巴瘤患者存在PD-L1。最近一項研究表明，PD-L1過表達多見於晚期經典型霍奇金淋巴瘤且與預後差相關。

-瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL)

在瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤患者中， 可溶性 PD-L1( sPD-L1) 濃度較健康受試者明顯升高。一項研究共檢測 288 例新發瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤患者血漿 sPD-L1 濃度，發現診斷時患者 sPD-L1 濃度較健康受試者明顯升高，而治療後完全緩解(CR)患者sPD-L1 濃度恢復正常，sPD-L1 濃度大於 1.52 ng /ml患者 3 年總生存(OS)率(76% )較低濃度(89%)更差，也就是說，sPD-L1 表達高的患者通常臨床上治療效果不太好。

另一項研究共檢測 126 例 DLBCL 患者 PD-L1及 PD-1 表達。結果顯示，PD-L1 表達於 61.6% 的淋巴瘤細胞，其中 29.4% 弱陽性，21.4% 陽性，10.3%強陽性。

-T 細胞淋巴瘤( T cell lymphoma)

結外NK/T細胞淋巴瘤中PD-L1表達為79.7%。在晚期EBV相關的結外NK/T細胞淋巴瘤中，PD-L1的表達是OS獨立預後因素。另一項研究顯示，PD-1高表達與小細胞為主的皮膚結外NK/T細胞淋巴瘤相關。

上述研究表明，PD-L1表達於多種淋巴瘤患者的腫瘤細胞，而PD-1可表達於腫瘤微環境，且部分與預後差相關，表明阻斷PD-1/PD-L1通路的策略對淋巴瘤患者是有益的，但並非所有淋巴瘤患者均存在PD-1/PD-L1表達，因此需進行更多的研究以制定更具針對性的治療策略。

PD-1/PD-L1抗體治療淋巴瘤

近5年來，PD-1/PD-L1抑製劑在血液腫瘤中療效最佳的為霍奇金淋巴瘤（HL）。國際上各大PD-1/PD-L1抑製劑的葯企均積極致力於複發/難治HL（R/R-HL）領域，研究數據顯示：PD-1/PD-L1抑製劑單葯治療R/R-HL患者的客觀緩解率（ORR）達80%~95%左右，且完全緩解率（CR）可達30%~45%。2017年，國內的一些葯企公司等也開展了其PD-1/PD-L1抑製劑在R/R-HL患者中的臨床研究，結果顯示：ORR高達90%以上，單葯治療的CR率達38%。

因此，PD-1/PD-L1抑製劑在國外獲批的第一個淋巴瘤適應症即為複發/難治霍奇金淋巴瘤（R/R-HL）。在未來，PD-1/PD-L1抑製劑與其他新葯的聯合可能取代化療在HL中的地位。除了霍奇金淋巴瘤，PD-1/PD-L1在其它種類的淋巴瘤中也顯示出很多很好的臨床數據

Nivolumab的一項I期臨床試驗入組81例難治複發的血液系統惡性腫瘤患者，包括濾泡細胞淋巴瘤10例，瀰漫大B細胞淋巴瘤11例，其它B細胞淋巴瘤10例，蕈樣肉芽腫13例，外周T細胞淋巴瘤5例，其它T細胞淋巴瘤5例，多發性骨髓瘤27例。

其中7%的B-NHL及26%的T-NHL患者入組前接受本妥昔單抗治療，同時14%的B-NHL及9%的T-NHL患者入組前接受造血乾細胞移植。所有病人給予1－3mg/kg nivolumab輸注，每2周1次持續共2年。4例(36%)瀰漫大B細胞淋巴瘤、4例(40%)濾泡淋巴瘤、2例(15%)蕈樣肉芽腫、2例(40%)外周T細胞淋巴瘤對治療有反應，其中1例瀰漫大B細胞淋巴瘤及1例濾泡淋巴瘤獲得CR。

Pembrolizumab的一項小樣本臨床研究表明對於7例左旋門冬醯胺酶治療失敗的難治複發NK/T細胞淋巴瘤，應用PD-1抗體治療後，7例患者全部有效，其中2例達嚴格意義上CR，3例達臨床及影像學CR，2例達分子學CR，2例達PR。在隨訪的6個月中，5例CR患者均處於緩解狀態。

相信

目前，正在研究PD-1/PD-L1抑製劑在血液腫瘤中更廣闊的應用前景，PD-1/PD-L1抑製劑聯合靶向藥物、放化療及其他藥物代表了今後淋巴瘤治療的方向之一；但就目前而言，PD-1/PD-L1抑製劑的最佳療效人群仍為R/R-HL患者，在其他淋巴瘤亞型方面，例如NK-T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤（PTCL）等難治性、高侵襲性淋巴瘤中，PD-1/PD-L1抑製劑聯合現有的治療，可能是今後治療的重要方向。淋巴瘤臨床招募來源於微信公眾號：ai幫幫