不想錯過界哥的推送？
亞洲肺癌大會圓桌派：立足臨床實踐，大咖解讀免疫治療熱點問題。
整理丨Chemo
來源丨醫學界腫瘤頻道
2018年11月8日至10日，由國際肺癌研究學會舉辦的首屆亞洲肺癌大會（IASLC Asia Conference on Lung Cancer, IASCL-ACLC）在廣州舉行。
會議期間，國際肺癌研究學會（IASLC）的前任首席執行官（CEO）Fred Hirsch教授與來自復旦大學附屬中山醫院胸部腫瘤和呼吸介入科的胡潔教授、北京大學人民醫院胸外科的楊帆教授和中山大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科的蔡修宇教授就免疫治療的生物標誌物話題進行了深入的探討和「東西方」碰撞。
在對話過程中，Fred Hirsch教授也介紹了腫瘤免疫治療在美國的臨床實踐情況，並就東西方人群差異和腫瘤免疫的個性化治療等話題闡述了自己的想法。
Fred Hirsch教授在IASLC任職期間，牽頭開展的 BLUE PRINT研究在腫瘤免疫治療領域產生了巨大和深遠的影響。該研究評估了四種由不同醫藥企業研發的腫瘤免疫治療生物標誌物PD-L1的檢測試劑，旨在了解用這些試劑以及相對應的病理數據解讀平台產生的結果是否具有一致性和互換性，結果對於免疫檢查點抑製劑的應用和伴隨診斷的發展起到了無可替代的作用。
從左往右：胡潔教授、Fred Hirsch教授、蔡修宇教授和楊帆教授
01
關於腫瘤免疫治療指南和在美國的臨床實踐
■ 胡潔教授：
SITC（The Society for Immunotherapy of Cancer)去年發布了《免疫檢查點抑製劑相關毒性管理共識建議》，蔡修宇教授等將其翻譯為中文版本，對中國醫生的臨床實踐具有非常重要的實際指導意義。今年，SITC又推出了針對非小細胞肺癌免疫治療的共識，此外NCCN指南也剛出了更新版。
這兩個共識在NSCLC免疫治療的推薦上有無差異？
目前在美國的臨床實踐中，晚期NSCLC常用的免疫治療策略是什麼？
■ Fred Hirsch教授：
就我看來NCCN指南和SITC指南在本質上沒有顯著差異。這兩個指南在免疫單葯和免疫聯合治療的建議上都保留了一定的靈活性(Flexibility)。
KEYNOTE-024研究結果顯示在PD-L1表達（TPS≥50%）的患者中，帕博利珠單抗單葯一線治療相比含鉑雙葯化療，顯示出顯著更優越的療效。在美國，這個研究結果對於指導臨床實踐的影響很深遠。
雖然，目前我們也看到不少免疫治療聯合化療的研究結果，比如帕博利珠單抗聯合化療、阿特珠單抗（Atezolizumab）聯合化療和納武利尤單抗聯合化療，但目前在美國，大多數醫生的共識和臨床實踐是對於PD-L1高表達的患者，推薦其接受帕博利珠單抗單葯（一線）治療， 而對於PD-L1低表達的患者，美國醫生更有可能選擇帕博利珠單抗聯合化療作為一線治療方案。
■ 編者總結：
美國指南的推薦與臨床實踐的現狀是，對於PD-L1高表達的NSCLC患者，採取帕博利珠單抗單葯治療，對於PD-L1低表達患者，選用帕博利珠單抗聯合化療治療。
■ 胡潔教授：
所以，目前美國的臨床醫生會根據指南或共識，先做PD-L1檢測，並根據結果來選擇一線免疫治療方案。
而對於晚期NSCLC二線治療，CHECKMATE-017，CHECKMATE-057和CHECKMATE-078等研究的結果，二線單葯免疫治療優於化療，且無論患者的PD-L1表達狀態，均可以從免疫治療中獲益。今年，納武利尤單抗獲批用於晚期NSCLC二線治療。
在晚期NSCLC二線治療上，我們是否需要檢測PD-L1？
如果進行PD-L1表達檢測，如何選擇檢測標本，一線治療前的標本還是二線治療前的標本？
■ Fred Hirsch教授：
這是一個有挑戰的問題。 二線免疫治療的定義是一線化療方案失敗之後的治療方案。但是，目前在美國，患者的臨床實踐已經發生改變，因為，患者在一線治療時就已經開始接受免疫治療，因此您剛剛提到的一線化療，二線免疫治療的方案已經不是美國目前的主流治療策略了。
目前關於一線免疫治療後疾病進展的患者，如果後續給予二線免疫治療，我們還沒有太多的數據。
在中國，探討一線化療，二線免疫治療這問題的確還有一定的意義。臨床研究的數據提示，PD-L1表達越高，免疫治療的療效更優。但如果在中國，納武利尤單抗單葯二線治療NSCLC獲批的前提並不包含檢測患者的PD-L1表達水準，那可以選擇不檢測PD-L1表達。
■ 編者總結：
在美國，PD-1單抗已經成為NSCLC的主流一線治療用藥，化療失敗後進行二線免疫治療的情況已經較少了。
■ 蔡修宇教授：
CHECKMATE-078, 以及CHECKMATE-017和CHECKMATE-057研究結果均顯示，二線單葯免疫治療的客觀緩解率（ORR）不是很高，在15%-17%。
未來，晚期NSCLC二線治療是否也可以考慮聯合化療，以期提高療效？
我認為值得進行這方面的研究探索。既往很多單葯二線免疫治療的研究都是在既往接受過一線化療的患者中進行，但目前我們的臨床實踐已經發生了巨變，因此我相信有必要進行二線免疫聯合化療治療的探索。
■ 編者總結：
PD-1單抗聯合化療運用於二線NSCLC治療值得探索。
02
關於免疫治療的療效預測標誌物
■ 楊帆教授：
我的問題是關於TMB（腫瘤突變負荷）。最近美國FDA指出，CHECKMATE-227研究結果顯示TMB=10mut/Mb無法作為區分有總生存（OS）獲益和無OS獲益的閥值【美國FDA要求補充納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療高TMB（TMB≥10 mut/Mb）和低TMB（TMB<10 mut/Mb）患者人群的OS數據（先前在國際會議上隻公布了PFS結果）。補充數據顯示高TMB和低TMB患者人群的OS數據無差異】。
您如何看待TMB的預測價值？
我個人的觀點是TMB還是一個有潛力的預測免疫治療療效的標誌物，但目前TMB檢測缺乏標準，我們需要一個標準的檢測。
目前，我們不知道（檢測突變）是用whole exome sequencing（WES），還是隻選擇部分基因（檢查突變）？選擇多少基因？閥值是多少？一個檢測平台使用的閥值和另外一個平台使用的閥值是怎麼關聯的？ 所以關於TMB檢測當前還有很多問題，我們需要標準。
另外，我個人相信，長遠來說，TMB可能不是一個可持續的預測免疫治療療效的檢測指標。因為，未來，我們會知道不是所有的（基因）突變都是等同的，不是所有的（基因）突變都能夠產生免疫性抗原來激發等同的免疫反應。
所以，目前，我對於TMB應用於指導臨床治療的價值持一定的懷疑態度。雖然從科學研究的角度看，對TMB的研究還是很有意思的，但是如果TMB檢測無法標準化，（TMB檢測結果）就無法應用於廣泛的臨床實踐。這是我個人的觀點。
■ 編者總結：
如果TMB檢測無法標準化，就無法應用於廣泛的臨床實踐。
■ 楊帆教授：
研究發現，TMB和PFS（無疾病進展生存）獲益、ORR（客觀緩解率）呈線性相關，您覺得我們是否能找到一個合理的，讓人信服的TMB閥值？
你的問題是我們是否最終能找到並確定一個合理的TMB的閥值，這是一個很好的問題，但目前我們還沒有找到很好的答案。
在一些研究中用了10mut/Mb，在bTMB（blood TMB）的研究中，用了16 mut/Mb作為閥值。至少，我們需要做一個研究比較兩種不同的閥值，看一個閥值是如何與另外一個閥值相關聯。
未來，我們可能需要組合多個標誌物檢測方案來預測免疫治療療效。目前我們趨於比較一種（標誌物）檢測是否比另外一種更好。但未來我們可能需要標誌物檢測組合，而我相信PD-L1檢測會包含在組合方案中。
■ 編者總結：
未來我們可能需要檢測多個標誌物來預測免疫治療療效，PD-L1檢測會包含在這個組合檢測方案中。
■ 蔡修宇教授：
PD-L1和TMB是兩個相對獨立的療效預測標誌物，是否可以聯合使用來預測療效？
他們是獨立的兩個標誌物。PD-L1高表達的患者和TMB高的患者，代表了兩類不同的人群，重疊交叉的部分較少。這是為什麼我覺得可以組合這兩種檢測。
■ 蔡修宇教授：
目前來自西方人群的研究多採用TMB=10mut/Mb作為閥值。來自中國人群的研究數據顯示，TMB相比於高加索人群更低，此外，男性TMB高於女性，吸煙者高於不吸煙者，骨轉移患者高於腦轉移患者。您認為中國人群是否需要對TMB閥值進行自己的驗證？用10 mut/Mb作為TMB閥值對於中國人群不一定合適？
目前對於這一問題，我們還沒有很好的答案，但這一問題值得進一步探索。中國目前有很多臨床研究正在進行，有必要在這些臨床研究中探尋與中國患者相關的TMB閥值。
■ 胡潔教授：
您剛剛提及TMB檢測的標準化。目前，PD-L1表達是預測一線免疫治療療效的重要生物標誌物，是否有必要對PD-L1表達標準化？對此，您有無經驗可以分享給中國醫生，尤其是病理科醫生，如何使得PD-L1的IHC檢測標準化？
IASLC 發起的BLUE PRINT 1和BLUE PRINT 2項目的結果已經給予了明確的回答。BLUE PRINT系列研究和其它的研究均證實，Dako公司的22C3和28-8，與Ventana公司的SP263這三個抗體的檢測結果一致性較高，沒有顯著差異。
但如果是關於PD-L1表達閥值的探索，這是另一個問題。目前不同公司在各自主導的臨床研究中使用不同的檢測試劑，設立不同閥值，我對此有不少困惑。
■ 編者總結：
運用22C3，28-8與SP263這三個檢測PD-L1的試劑所產生的結果一致性比較高。
■ 蔡修宇教授：
免疫治療的療效預測生物標誌物一直是我們研究和討論的熱門話題。既往在化療階段，我們探討了ERCC1、UGTA1等標誌物，但我們失敗了；在抗血管生成治療上，我們評估了VEGFR、VEGF等標誌物，雖然這些研究探索發表了很多的文章，但多是陰性結果。
免疫治療的機制也非常複雜，我們無法尋找到確定的靶點，未來是否也會如化療和抗血管生成治療一樣，無法定義非常合適的人群？是否可以把免疫治療看作可以針對所有患者，只要排除不合適免疫治療的人群，比如對於毒副作用不耐受的患者？
這是一個很難回答的問題。你的問題是個體化的免疫治療是否可能實現，我們是否能找到精準預測療效的免疫治療生物標誌物。
我認同PD-L1和TMB都不是完美的免疫治療生物標誌物。雖然，目前很多實驗室都在尋找新的、特異性更高的生物標誌物來預測療效，但我們目前尚未取得顯著進展。
所以目前我們只能使用當前已有數據支持的生物標誌物，比如我們今天討論涉及的TMB檢測，雖然仍需要標準化；PD-L1，我們已經開展了標準化研究。總體而言，檢測PD-L1表達是具有臨床意義的，而且也應用與臨床實踐，雖然它仍不是最佳的療效預測標誌物。
■ 編者總結：
檢測PD-L1表達已在臨床研究和實踐中展示其具有臨床意義，雖然它還不能稱為是一個最完美的預測療效的生物標誌物。
03
免疫治療的療效和毒副作用差異性探討
■ 蔡修宇教授：
我的一個學生進行了一項薈萃分析，對比了抗PD-1和PD-L1單抗用於晚期NSCLC二線的療效，結果發現抗PD-1單抗療效優於抗PD-L1單抗療效；近期發布的另一項研究也發現了相似的現象。
這一療效差異是否和PD-1單抗以及PD-L1單抗的作用機制有關？
PD-1單抗可以同時阻斷PD-1與PD-L1/L2的結合，而PD-L1單抗只能阻斷PD-1和PD-L1的結合，所以PD-L1單抗的療效會弱一點，但副作用，比如間質性肺炎的發生率會少一點。您覺得有這個可能嗎？
關於免疫治療，我們仍然面臨眾多問題有待解決，很多問題目前並沒有確定但答案。薈萃分析這一研究方法很好，但薈萃分析並不一定能回答所有的問題，也不一定能夠告訴我們確定的答案。因為薈萃分析通常納入了很多設計不同的研究。PD-1和PD-L1單抗這兩類藥物在二線治療NSCLC上的療效可能存在差異，但仍有待進一步確認。
■ 蔡修宇教授：
另外一個問題是關於藥物副作用。對PACIFIC研究結果的亞組分析顯示，無論是在治療組還是對照組，亞裔人群的間質性肺炎發生率均高於高加索人群。在中國，很多的研究提示中國人群免疫治療相關的間質性肺炎發生率高。您認為在不同種族中，免疫治療的毒副作用存在差異？
目前關於不同種族患者的不良事件（AE）發生率，我們還沒有確切的數據，但是我認為不同種族人群之間的AE發生率的確存在差異，尤其接受免疫治療時。目前，關於免疫治療在高加索和亞裔人群中的藥物毒性差異，尚不能下定論，但理論上而言，兩類人群是可能存在差異的。
■ 楊帆教授：
我的問題是關於病理科醫生在NSCLC新輔助治療時評估療效的方法和在治療轉移性NSCLC時評估治療療效時所用的RECIST方法上的差異。
目前免疫治療用於III期患者的新輔助治療階段，通常採用病理緩解率評估，研究顯示，患者接受納武利尤單抗治療的ORR為45%。在一些研究中，免疫治療可以取得80%的深度病理緩解。而在晚期患者中，單葯免疫治療的ORR多採用RECIST標準評價，ORR的數值低很多。這一ORR的差異是因為兩類患者療效評價系統的不同？還是因為不同分期患者，接受免疫治療的療效存在差異？
■ Fred Hirsch教授：
首先，對於早期患者的緩解率評價，標準不一，因此新輔助免疫治療的療效評價需要標準化。IASLC和美國FDA去年召開了一個會議，旨在將新輔助免疫治療的療效評價標準化，研究發表在JTO雜誌上。
■ 楊帆教授：
不同分期的患者接受免疫治療的獲益程度是否存在差異？
這是可能的，雖然目前還沒有非常明確的研究顯示不同分期患者的療效差異，但兩者可能會存在差異。目前對於早期的患者，我們需要將療效評價標準化，進而可以進行不同研究的直接對比。
■ 編者總結：
PD-1單抗和PD-L1單抗在臨床應用所顯示的療效和安全性上都可能存在差異；不同人種對PD-1單抗的反應可能存在差異；PD-1單抗治療對於不同分期的NSCLC患者的療效也可能存在差異。
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室