不想錯過界哥的推送？
在、、之後，今天給大家送上美國臨床腫瘤學會年會（ASCO 2019）肺癌免疫治療進展的最後一部分——療效預測。
療效預測
由於人體免疫系統的功能相當複雜，免疫治療目前仍有很多機制尚不明確，免疫治療的整體療效也並不高，因此如何篩選出有效患者，在臨床工作中顯得更為實際和重要。今年ASCO會議上報導了一些關於預測預後biomaker的相關研究，選擇了以下個人認為較為重要的幾項分享給大家。
▍1、免疫治療或可成為腦轉移患者生存率的獨立預測因子（ab9025）
為了研究伴有腦轉移非小細胞肺癌（NSCLC）患者顱內放療聯合免疫治療的生存數據，研究者分析了國家癌症資料庫（NCDB）的數據，結果發現，接受免疫治療是NSCLC顱內轉移患者總體生存率增加的獨立預測因子。
研究者對有腦轉移的轉移性NSCLC患者行顱內XRT-6IMT的NCDB檢查，通過單變數和多變數分析確定了影響預後的因素。
共有接受免疫（n=545）或未接受免疫（n=13545）的13998名NSCLC患者符合分析條件。單變數分析顯示兩組中位總生存（OS）為分別13.1月 vs 9.7月（P<0.0001）；3年OS率分別為17％ vs 12％（P<0.0001，HR 0.77）。接受免疫治療仍然是傾向評分匹配多變數對比後生存增加的獨立預測因子（P=0.0002）。
表1 傾向評分匹配多變數分析結果
該研究認為，接受免疫治療是NSCLC顱內轉移患者總體生存率增加的獨立預測因子。這一研究結果需要進一步隨機，前瞻性研究來驗證。
▍2、肺癌放療什麼時候加上免疫更好（ab9024）
本研究主要是探討免疫和放療的排布時間。對2004-2015年診斷的IV期NSCLC患者使用National Cancer Database 篩查，這些患者接受了立體定向放射外科（SRS）或立體定向體部放射治療（SBRT）（任何部位）治療，並進行了至少三個月的隨訪。最終確定了13862例符合上述條件的患者，其中371例正在進行免疫治療。以進SBRT後21天為分界線，在21天后接受治療的患者更有可能活得更長，中位OS為19月 vs 15月（P=0.0335）。
結論：對於晚期NSCLC使用放療及免疫，最好在開始SBRT後至少三周後給予免疫治療，治療效果更好。
▍3、具有DNA損傷修復(DDR)基因變異的NSCLC患者具有更高的TMB以及更好的免疫療效（ab9077）
DDR基因的改變與腫瘤浸潤淋巴細胞增多、基因組不穩定性增高和腫瘤突變負荷(TMB)增高有關。但DDR改變是否與NSCLC接受免疫治療的益處有關尚不清楚。研究者收集了所有接受PD-(L)1抑製劑治療的晚期NSCLC患者的臨床病理和基因組數據。採用OncoPanel的NGS技術測定DDR基因突變狀態和TMB。DDR陽性(DDRpos)被定義為具有致病性DDR改變的病例(根據COSMIC和ClinVar資料庫)。DDR陰性(DDRneg)定義為DDR野生型或非致病性DDR改變。
結果顯示：468例接受免疫治療的患者中，有242例(51.7%)的患者DDR發生改變。其中74例(15.8%)被定義為DDR陽性，致病性改變的基因有：ATM(41.9%)、MLH1/MSH2/MSH6(18.9%)、BRCA1/2(16.2%)、CHEK1/2(9.4%)、FANC基因(9.4%)、BAP1(5.4%)、RAD基因(5.4%)、ERCC4/6(4.0%)、POLE(2.7%)、ATR(2.7%)。
DDR+組和DDR-組在年齡、工作狀態、性別、組織學、致癌驅動基因突變、吸煙狀況、ICI線、基線腦轉移等方面保持平衡。DDR+組的TMB中位值明顯高於DDR-組(12.1 vs 9.8突變/MG, P=0.007)。兩組間PD-L1腫瘤比例評分差異無統計學意義(30% vs 25%，P=0.33)。
在免疫治療，與DDR-組(N=394)相比，DDR+組的客觀緩解率(ORR：31.1% vs 19.1%，P=0.03)、中位無進展生存期(PFS：4.3月 vs 2.6月，HR 0.71)、OS(16.3月 vs 9.8月，P=0.009)顯著提高。
結論：致病性DDR改變在NSCLC中高發，並與患者較高的TMB和更好的臨床療效相關。
▍4、高TMB與NSCLC患者的ORR與長期獲益相關（ab9071）
本研究主要探討了TMB與免疫治療療效的相關性。對67例NSCLC[包括42例接受，免疫檢查點抑製劑（ICI）治療]患者的腫瘤組織和配對的正常組織進行全外顯子測序（WES）分析。根據四分法將TMB分為高、低兩類。中位TMB為2.68個非同義變異(nSNVs)/Mb，範圍為0～15.6個nSNVs/Mb，上四分位數為5.42個nSNVs/Mb。
吸煙者/現吸煙者的TMB值(中位數3.51)高於從不吸煙者(中位數0.94，P=0.0048)，但在老年患者（＞70歲)與年輕患者或不同組織學(鱗狀、腺樣和其他)和診斷分期中無差異。
表2 各組患者基線特徵
圖1 不同吸煙狀態患者的TMB
在接受免疫治療的患者中，達到完全緩解的患者中位TMB為5.44，部分緩解的患者中位TMB為3.87，進展的患者中位TMB為2.42 (P=0.04)。在ICI治療患者中，TMB作為連續變數對PFS有影響(P=0.03)。高TMB組中位PFS為22.3個月，低TMB組中位PFS為6.4個月(HR 0.34，P=0.03)。高TMB組和中位OS未達到，低TMB組為32個月(HR 0.29，P=0.02)。
結論：高TMB與NSCLC患者的長期獲益有關。
表3 不同應答患者的中位TMB
表4 不同TMB組的生存數據
▍5、免疫性肺炎的不同影像學表現可能提示不同預後結果（ab9065）
免疫相關性肺炎的影像學特徵與臨床療效的關係尚不明確。本研究探討了免疫治療引起的肺炎患者在影像學上的不同表現與最終預後的關係。將肺炎分為5個亞型：隱源性組織性肺炎(COP)、磨玻璃樣混濁(GGO)、間質性肺炎、超敏反應和未明確規定的肺炎(NOS)。
研究者分析了接受納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療的231例患者，33例(14.3%)出現了肺炎。中位年齡66歲(45-82歲)，其中女性7例，納武利尤單抗組25例，帕博利珠單抗組8例。16例患者被歸為GGO, 16例患者有COP樣外觀，1例患者屬於NOS。
結果顯示，COP患者的中位生存時間明顯長於GGO患者(未達到 vs 7.8月，HR 0.29，P=0.0071)。其中94%(33例中的31例)的肺炎得到改善，1例死於肺炎。總有效率(CR+PR)在COP患者中為44%，GGO患者中為31%(p=0.47)。經全身激素治療的肺炎患者與未用激素治療的患者OS無統計學差異(未達到14.8月，HR 1.4，P=0.51)。
結論：COP患者的OS明顯長於GGO患者，肺炎的影像學特徵可能反映免疫治療後的臨床轉歸。
▍6、PD-L1的時空異質性對NSCLC患者免疫治療獲益存在影響（ab9017）
研究者查詢MD Anderson肺癌GEMINI資料庫，比較PD-L1[用美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的抗體進行免疫組化腫瘤比例評分]在不同時間點NSCLC組織中的表達。
圖2 研究設計
結果顯示，在1398例NSCLC患者中，PD-L1水準與活檢部位顯著相關(P=0.007)。腎上腺和肝轉移瘤中PD-L1水準最高，陽性率最高(1%或50%)，而在骨和腦組織中陽性率最低。此外, 新鮮組織中PD-L1染色(活檢90天后PD-L1染色)顯著高於存檔組織(PD-L1染色)，鱗狀細胞癌高於腺癌。
表5 與PD-L1水準相關的因素
EGFR野生型高於EGFR突變型，MET擴增高於MET野生型，STK11野生型高於STK11突變型(P<0.01)。
表６ 突變類型與PD-L1水準
112例縱向標本中，55例(49%)PD-L1在不同時間點有明顯改變，屬於不同的臨床相關類型(<1%，1-49%，>50%)。免疫治療與PD-L1水準較治療前顯著降低相關(P=0.019)。
圖３ 接受抗癌治療的NSCLC患者的PD-L1水準變化
此外，根據活檢部位將398例EGFR/ALK野生型轉移NSCLC患者分為肺活檢組(252例)、淋巴結轉移組(85例)和遠處轉移組(61例)。在肺或遠處轉移的活檢組織中，PD-L1水準越高，緩解率率、疾病控制率越高，PFS和OS(1%或50%)越長。然而，LN活檢中PD-L1的表達與這一組患者的反應或生存率均無關。這些結果在多元分析中保持不變。
圖４ 各組PD-L1水準與PFS結果
結論：PD-L1的表達在不同的解剖部位和臨床過程中有很大的差異。PD-L1在淋巴結活檢中可能不能可靠地預測ICI在NSCLC患者中的臨床療效。如果只有遠處轉移組織，尤其是LN活檢，應考慮重復活檢和PD-L1染色。
▍7、STK11/LKB1突變對NSCLC患者接受免疫聯合化療治療也無助益（ab102）
已有研究顯示，STK11/LKB1基因變異的非鱗NSCLC患者對免疫治療原發耐葯。本研究旨在探索該類基因變異是否影響接受免疫聯合化療治療患者的療效。
研究者將美國和歐洲17個學術機構的497例非鱗NSCLC患者和包括STK11/LKB1在內的腫瘤基因組圖譜納入本研究，收集了兩個不同患者隊列的臨床結果。
研究發現，377例接受一線帕博利珠單抗+培美曲賽+鉑類治療的患者中，STK11/LKB1變異的患者(N=102)較野生型患者PFS顯著縮短（中位PFS：4.8月 vs 7.2月，HR 1.5，P=0.0063）；OS也顯著縮短（中位OS：10.6月vs 16.7月，HR 1.58，P=0.0083)。兩組ORR也有顯著差異(32.6% vs 44.7%，P=0.049)。重要的是，在STK11/LKB1突變的肺癌患者中，與單純化療相比，帕博利珠單抗藥對PFS (中位PFS：4.8月 vs 4.3月，P=0.75)或OS (中位OS：10.6月 vs 10.3月，P=0.79)沒有改善。
結論：在非鱗NSCLC患者中，STK11/LKB1突變導致一線免疫治療聯合化療的臨床療效較差，且將帕博利珠單抗加到化療中對此類患者也沒有幫助。在STK11/LKB1突變的NSCLC中建立有效的抗腫瘤免疫治療需要新的策略。
▍8、CDKN2A/B基因缺失及MDM2改變與免疫超進展高度相關（e20628）
NSCLC免疫治療的超進展發生率從8%-21%不等，且與低生存率密切相關。既往已有研究發現了不同腫瘤類型的超進展與特定基因改變之間的聯繫，如MDM2擴增等。本研究回顧性分析了20例一線帕博利珠單抗治療的晚期NSCLC患者，按照治療2個月內判定進展且腫瘤增大超過50%作為超進展的定義來評價。在20例患者中，5例出現了超進展。研究者採用免疫組化、FISH、NGS去等方法來檢測這些患者的基因表型。
5例通過FISH分析均表現出MDM2擴增。NGS分析顯示，1例MDM2擴增，4例CDKN2A/B缺失。1例表現為免疫組化可見的1%-50%的MDM2蛋白的局灶性過表達，5例中4例出現了CDKN2A/B基因的缺失。無一例非超進展患者IHC分析出現MDM2基因或蛋白的擴增，也無一例非超進展患者NGS分析發現 MDM2和/或CDKN2A基因改變。
結論：CDKN2A/B基因缺失及MDM2改變與免疫超進展密切相關。由於超進展的發生機制尚不清楚, 需要更多的數據來了解這些基因組改變與免疫超進展之間的聯繫。
蔡修宇教授
蔡修宇，中山大學腫瘤防治中心副主任醫師，副教授，腫瘤學博士，碩士生導師。學會任職：美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會員、國際肺癌研究協會（IASLC）會員、中國臨床腫瘤青年委員會（CSCO Young）常委、CSCO免疫治療專家委員會委員、CSCO智慧醫療專家委員會委員、中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會常委、中國抗癌協會腫瘤標誌專業委員會委員、中華醫學會心血管病學分會腫瘤心臟病學學組委員、廣州市中青年腫瘤醫師論壇主席、廣州市抗癌協會腫瘤複發與轉移委員會主任委員、廣東省胸部疾病學會免疫治療專業委員會候任主任委員、廣東省健康管理學會腫瘤防治專業委員會常委、廣東省健康管理學會胸部腫瘤及肺結節管理專業委員會常委、廣東省保健協會腫瘤防治專業委員會秘書長。
版權申明
本文原創 如需轉載請聯繫授權
Hi 醫生朋友們
最近中藥注射劑的話題有關注嗎？
我們誠邀您參與有獎調研
您的想法和選擇對我們來說很重要
您也有機會獲得小禮品
「閱讀原文」
或識別下方海報內二維碼開始吧~
征 稿請註明：【投稿】醫院+科室+姓名
來稿以word文檔形式，其他不予考慮
你在看我嗎？
↓↓↓↓
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室