腫瘤免疫治療標誌物不會看？一文搞定

免疫治療在腫瘤治療中發揮重要作用，開發預測療效的生物標誌物，篩選獲益人群，對實現腫瘤的精準治療尤為重要。

PD-L1 檢測的異質性是目前一個重要問題，不同檢測 PD-L1 表達的抗體、不同的檢測平台、不同的評估體系都有其不同的陽性臨界值，難以形成一個一致的標準去衡量腫瘤細胞 PD-L1 的表達。

藍印計劃的研究結果顯示：

檢測 PD-L1 表達的抗體 22C3、28-8、SP263 在檢測率上有高度的一致性，這三種抗體及其檢測平台的結果是否可以互相通用，目前仍未達成一致意見，而 sp142 染色陽性腫瘤細胞比其他 3 種抗體少，呈明顯偏離狀態。

通常來說突變越多，則 TMB 越高，則更容易對免疫治療發生響應。

2019.V1 版 NSCLC NCCN 指南推薦 TMB 作為評估 NSCLC 免疫抑製療效的指標之一（基於 CheckMate227 研究結果）。

CheckMate-227 基於 TMB 分層的生存數據分析顯示同樣是 PD-L1<1%，在 TMB<10mut/Mb 亞組中，Nivolumab 聯合化療與單純化療組在 ORR、PFS 上均無統計學差異；但在 TMB ≥ 10mut/Mb 亞組人群中，Nivolumab 聯合化療組的 ORR 達 60.5%，中位 PFS 達 6.2 個月，顯著長於單純化療組。

在 PD-L1 ≥ 1%、TMB ≥ 10mut/Mb 亞組人群中，Nivolumab+Ipilimumab 組、Nivolumab 單葯組以及單純化療組的 PFS 獲益趨勢與上述相似，即免疫治療單葯或聯合治療，其 PFS 均優於單純化療。

CheckMate227 研究的目前數據可以支持 TMB ≥ 10mut/Mb 作為生物標記物指導人群篩選和免疫治療。該 III 期臨床研究首次證實了在預先定義的 TMB 高表達的 NSCLC 患者中，一線免疫聯合治療在 PFS 上表現出了優越性，提示 TMB 可作為一種重要的、獨立的預測性生物標誌物，可以鑒別出那些可能在 nivolumab 聯合 ipilimumab 一線治療中獲益的 NSCLC 患者。

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目前有研究指出，部分低 TMB 患者也能對免疫治療產生應答，高 TMB 患者也未必表現很好的免疫治療療效，這取決於 TMB 突變的「品質」即 HLA 分型。

HLA 多樣性越多，尤其是超亞型 HLA-B44 越多，能提呈新抗原的種類越多，免疫藥物療效越好。

但另有研究證實在 NSCLC 患者中，相比 HLA 無雜合子突變患者，克隆性 HLA 雜合子缺失的患者其突變水準更高，腫瘤細胞亞克隆表現也更明顯，雖然其 TMB 水準表現更高，但是其免疫治療卻無效。

表明 TMB 預測免疫治療療效尚存在一定局限性，仍需更多的研究證實。

2017 年 Genome Medicine 發表一項關於 10 萬例腫瘤基因標本的研究 。

發現全部腫瘤人群中 TMB 的平均值是 3.6 mut /Mb，如果以 20 mut /Mb 作為 TMB 高低的分界線，則有 20 個癌種超過 10% 的病人屬於 TMB 高，提示可能對 PD-1 抑製劑敏感。

這 20 個癌種包括：

皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚 Merkel 細胞癌、原發不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、肺大細胞癌、原發不明的鱗狀細胞癌、肺大細胞神經內分泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌（腸型）、子宮內膜癌（內膜型）、瀰漫大 B 細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、原發不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌、皮膚附件癌、膀胱移行細胞癌、B 細胞淋巴結淋巴瘤、肺鱗癌、原發不明腫瘤、頭頸部鱗癌。

MSI（MSIL 和 MSH）與惡性腫瘤的預後、療效預測密切相關。

2017 年 5 月美國 FDA 批準凡帶有 MSI-H 或 dMMR 變異的實體瘤患者，無關腫瘤原發部位及組織類型，都可以採用 pembrolizumab （PD-1 抗體）進行治療。

儘管在實體瘤的發生發展中 MSI-H/dMMR 發揮著關鍵作用，但 MSI-H 在肺癌中的發生率很低，2016 年 ASCO 上報導僅為 0.4%～0.8%，因此 MSI-H/dMMR 對肺癌免疫治療療效的預測價值有待考證。

帶有 MSI-H 與 dMMR 異常的腫瘤分布相當廣泛，可出現在結直腸、子宮內膜等多個部位。

MSI-H 比例高的腫瘤有子宮內膜癌、腸腺癌、胃腺癌，NSCLC 患者 MSI-H 的比例極低。

絕大多數 MSI 不穩定的患者，TMB 都是高的；但是 TMB 高的患者，並不一定都是 MSI 不穩定的，還有相當一部分病人是 MSI 穩定型的。

Genome Medicine 的 10 萬例病例研究顯示：MSI-H 的患者中，97% 的患者 TMB ≥ 10mut/Mb，83% 的患者 TMB ≥ 20mut/Mb。但是，反過來，只有 16% 的 TMB 高的患者被歸類為 MSI-H。

這兩種表型的共同出現高度依賴於癌症類型，在胃腸癌、十二指腸癌和小腸癌中腸腺癌，MSI-H 和高 TMB 幾乎總是同時發生，而在黑色素瘤、鱗狀細胞癌和肺癌中，高 TMB 相當常見，但 MSI-H 非常罕見。

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對於不少癌種，如果單獨隻測 MSI，很可能結果是陰性的；但是，這些患者的 TMB 是升高的，提示可以使用 PD-1 抑製劑進行治療，如果不進行 TMB 檢測，這部分患者可能就會失去免疫治療的機會。

PD-L1 具有一定預測性，但僅針對抗 PD1/PD-L1 治療；

TMB 在多項大型臨床試驗中被證實與免疫治療療效相關，與 PD-L1 的檢測可互補，但目前 TMB 預測仍存在特異性不足及局限性，需更多前瞻性研究驗證；

MSI-H/dMMR 在實體瘤中發揮著關鍵作用，但對肺癌免疫治療療效的預測價值有待考證。

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