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JAMA觀點 | 腫瘤突變負荷(TMB):從希望到質疑 值得深思

作者:醫學中文網

在過去的數年,免疫檢查點抑製劑在很大程度上改變了非小細胞肺癌(NSCLC)的治療方式。通過免疫組化染色富集方法,人們發現PD-L1可作為初治難治非小細胞肺癌(NSCLC)的療效預測生物標誌物。尤其是當默沙東公司的Pembrolizumab在Keynote024臨床試驗中大獲全勝,對於PD-L1高表達(≥50%)的患者顯示出其療效顯著優於一線化療時,人們開始驚呼免疫治療時代已經到來。

而與此同時,腫瘤突變負荷(TMB)作為一個潛在的生物標誌物而出現。在不同的癌症中體細胞突變的數量從0.01突變/Mb~超過400突變/Mb不等。而這些突變中有些會轉錄表達多肽抗原表位或腫瘤新抗原。早期關於TMB的研究都是採用全外顯子(WES)測序方法對腫瘤DNA和對照的胚系DNA進行分析。

在一項關於晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的研究2中,研究者對兩個獨立的接受Pembrolizumab治療的NSCLC患者隊列(患者數分為別16和18)進行了全外顯子(WES)測序,結果發現非同義突變負荷與客觀反應率改善和6個月或更長無進展期相關。

最近,在另一項研究3中,Spigel等人結合NGS測序結果,分析了64位僅接受免疫檢查點抑製劑單葯治療的晚期NSCLC患者的臨床數據,發現在閾值為15突變/Mb時,TMB與免疫檢查點抑製劑療效有相關性。高TMB患者(>15突變/Mb)相比低TMB患者(<15突變/Mb),免疫檢查點抑製劑的有效治療時間更長,分別為64周和17周,P=0.01。

在另一項研究4中,研究者採用目標區域測序的方法來計算治療前腫瘤樣本的TMB,這些樣本取自3個II期Atezolizumab單葯臨床試驗中102位初治和465位經治療的晚期NSCLC患者。相比多西他賽,Atezolizumab單葯治療時,TMB高的患者PFS有改善,但是OS並無改善。

同時,還有一個研究團隊5最近對CheckMate-026研究6中的部分患者通過WES的方法計算了TMB評分,CheckMate-026是一項隨機III期臨床試驗,目的是比較nivolumab vs.含鉑兩葯化療作為一線治療方案對PD-L1表達>5%的初治NSCLC患者的治療效果。TMB高(定義為≥243錯義突變)的患者PFS延長(中位PFS為9.7個月 vs 5.8個月;風險比[HR])為0.62;95%CI,0.38-1.00),且有更高的客觀反應率(46.8%vs28.3%),但nivolumab相比化療在OS方面並無顯著差異。

歐洲臨床腫瘤學會(ESMO)和ESMO亞洲已經在指南中納入了TMB作為可能的生物標誌物,對於TMB高(>10突變/Mb)的患者,建議將ipilimumab聯合nivolumab作為一線治療方案。該指南建議主要證據源自CheckMate-227,該臨床試驗主要研究ipilimumab聯合nivolumab對比含鉑兩葯化療作為一線治療方案的療效7。在CheckMate-227中,結果顯示PD-L1陽性(HR, 0.62; 95% CI: 0.27-0.85)和陰性(HR, 0.48; 95% CI: 0.44-0.88)患者的PFS均有改善。而截止研究結果發表時,OS數據未達該臨床試驗的預期終點而無法進行分析。最初,該臨床試驗並未設計用於評估TMB。

為了前瞻性驗證TMB的閾值設置為10突變/Mb的意義,研究者設計了CheckMate-568,這是一項大型、單臂、II期臨床試驗,在該研究中ipilimumab聯合nivolumab作為NSCLC的一線治療方案8。在2018 AACR大會上,研究者公布了實驗數據以和CheckMate-227進行對比。當時,OS數據尚不成熟。兩項臨床試驗都因為腫瘤樣本量過大而無法單獨分析TMB結果,因為腫瘤組織樣本的數量和質量不可控。CheckMate-227中無法獲得TMB評分的比例為42%左右,而CheckMate-568則為34%左右。此外,獲取TMB評分的周期平均為2-3周,這已經超過了美國病理家學會推薦的肺癌研究臨床決策時間。

在評估OS方面,TMB尚未有足夠的證據以支撐其作為可靠的生物標誌物。在突變發現方面也還沒有相應的標準。在不同腫瘤類型或免疫療法中分析方法和TMB閾值的差異,也讓該生物標誌物變得撲朔迷離。其實,除了建議將TMB閾值提高到16.2突變/Mb或15突變/Mb,閾值的可重複性也應該納入考慮。在一個1.1Mb的測序方法中,Chalmers等人9觀察到TMB有中位偏移,閾值為10突變/Mb時是20%(90%CI大約是5%-55%),而閾值為20突變/Mb時是18%(90%CI大約是5%-35%)。

此外,不同的演算法也會影響TMB的預測值,因為演算法在不同的基因檢測panel中差異非常大,並且用於評估TMB的突變類型在各種檢測方法中也有所差異。在很多採用WES的分析中,TMB隻包含錯義突變,而沒有納入其他突變類型。特別是,在福爾馬林固定石蠟包埋樣品處理方法的不同也能夠很大程度上影響TMB的值10。

TMB真的準備好了在臨床中用於NSCLC的輔助診斷嗎?基於現有的證據(如Figure所示),顯然是不行的。在正式將TMB作為可靠的生物標誌物之前,還有工作需要做。其中包括不同方法之間的標準化(TMB Harmonization Project),以及設計前瞻性研究驗證一個能夠預測OS改善的TMB閾值。

儘管如此,似乎有一股強大的力量在推動FDA批準TMB並廣泛應用於臨床。這將會導致以下幾種後果:(1)增加因毒副作用產生的醫療費用;(2)增加至少10-15個工作日的檢測時間;(3)提高樣品出結果失敗的風險;(4)錯過更好地定義腫瘤新抗原以及評估新抗原在NSCLC及其他腫瘤中的作用的機會。

總之,TMB是一個在臨床實踐中尚存爭議的一個生物標誌物。在評估OS方面,TMB可能還不如PD-L1和微衛星不穩定(MSI)。科學界應該倡議進一步通過前瞻性臨床試驗驗證OS作為衡量基點而非OR或PFS,並設計系統療法和已知能改善OS的一線治療方案進行比較。

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2. Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung

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3. Spigel DR, Schrock AB, Fabrizio D, et al Total mutation burden (TMB) in lung cancer (LC) and relationship with response to PD-1/PD-L1 targeted

therapies.J Clin Oncol. 2016;34(15_suppl):9017-9017. doi:10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.9017

4. Kowanetz M, Zou W, Shames D, et al. OA20.01 Tumor mutation burden (TMB) is associated with improved efficacy of atezolizumab in 1L and 2L+

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5. Peters S, Creelan B, Hellmann MD, et al Impact of tumor mutation burden on the efficacy of first-line nivolumab in stage iv or recurrent non-small cell

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N Engl J Med. 2017;376(25):2415-2426. doi:10. 1056/NEJMoa1613493

7. Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med. 2018;

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8. Ramalingam SS, Hellmann MD, Awad MM, et al. Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker for clinical benefit from dual immune checkpoint

blockade with nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in first-line (1L) non-small cell lung cancer (NSCLC): identification of TMB cutoff from CheckMate 568

[abstract CT078]. Cancer Res. 2018;78(13)(suppl): ct078. doi:10.1158/1538-7445.AM2018-CT078

9. Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden.

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10. Chen S, Liu M, Zhou Y, Xu M, Melan?on CE, Edwards J. The impact of sample storage time on calculating tumor mutation burden (TMB).J Clin Oncol.2018;36(15)(suppl):e24022.doi:10.1200/JCO. 2018.36.15_suppl.e24022

作者:本文為MLC原創編譯,原文《Tumor Mutation Burden—From Hopes to Doubts》刊載於JAMA Ocology

編輯:Julia

審核:Rocky Liao

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