一「戰「到底，西格列汀完全能夠扛起持久降糖的大旗！
那天，一位男性患者匆匆地走進內分泌科門診。還沒等接診的秦醫生開口，患者就已經嚷起來：「醫生，我的血糖怎麼又開始飆高了？！」
經仔細詢問，秦醫生得知，該患者55歲，有2型糖尿病病史5年，一直服用二甲雙胍、阿卡波糖，血糖控制尚可，無其它特殊病史。1年前因血糖明顯升高（空腹血糖9~10mmol/L，餐後2小時血糖14~15mmol/L），在外院就診，加用格列美脲（2mg/天），根據血糖情況，格列美脲增量至4mg/天，血糖逐漸達標，3月前患者血糖再次升高（空腹血糖8~9mmol/L，餐後2小時血糖12~13mmol/L），HbA1c8.0%，格列美脲加量至6mg/天，血糖無明顯變化，伴有口乾多飲，遂來就診。「
「飲食控制得很好，運動治療也積極配合，」患者抱怨道，「吃藥怎就沒效果？」
「格列美脲屬於磺脲類藥物，繼發性失效很常見……」秦醫生耐心地解釋。
「下一步該怎麼辦？」患者焦慮地問。
「降糖是一場持久戰，」秦醫生笑著說，「我打算給你換用一種能打好這場持久戰的降糖葯……」
」
降糖葯「臨陣敗退」
你一定遇到過
在2型糖尿病（T2DM）的初始治療時，某些患者對磺脲類藥物（SUs）的反應良好，但治療幾個月到幾年後療效漸減。之後SUs已用至最大劑量，但血糖控制仍不佳，必須改用其他藥物或加用胰島素才能有效控糖，這種現象被稱為SUs的繼發性失效（SFS）[1]。SFS的發生可能與β細胞功能衰退、胰島素抵抗增加、磺脲類受體的不敏感及傳導通路異常、自身免疫反應及基因多態性有關[2]。其實何止SUs，其它傳統口服降糖藥物，如二甲雙胍、噻唑烷二酮類等，均可能臨陣敗退，出現降糖療效減弱，甚至繼發性失效，可能需要改用或聯用其他口服藥物、胰島素才能有效控制血糖，只是SUs出現SFS的時間更早罷了[2,3]。所以，SFS必然帶來血糖波動，不利於糖尿病併發症的控制，必須認識並及早乾預SFS。選擇降糖能力高效持久的降糖藥物至關重要。
一箭雙鵰
DPP-4i持久降糖的秘密
在T2DM的八大發病機制中，胰島α/β細胞功能障礙是重要病因之一[4]。胰島β細胞功能為何衰竭？近年來認為β細胞去分化是罪魁禍首，即指基因表達和結構功能蛋白的變化使β細胞的表型發生改變，使得正常的β細胞反向褪去成熟細胞的特徵，進而喪失部分或全部胰島素分泌能力。去分化的β細胞不僅退化成多能祖細胞，而且逆向分化為產生胰升血糖素的細胞[5]。基礎研究顯示，β細胞的去分化在糖毒性解除後可再分化為成熟的、具有分泌功能的胰島β細胞[6]。另一方面，胰島素分泌不足時，對胰高血糖素的負反饋抑製作用減弱，肝糖輸出大於葡萄糖的利用，血糖持續升高[7]。 二肽基肽酶-4抑製劑（DPP-4i）升高有活性的GLP-1水準，由此「一箭雙鵰」：刺激β細胞分泌胰島素，抑製α細胞分泌胰高血糖素，最終降低血糖。研究表明，GLP-1促進β細胞增殖，抑製其凋亡，促進α細胞向β細胞轉分化[8,9,10]。同時DPP-4i也增加葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）水準[11]，GIP對β細胞存活也有一定促進作用[12]。低血糖狀態下，DPP-4i通過GIP介導，又增加胰高血糖素分泌[13]。維持胰高血糖素的負反饋調節[14]。故降糖同時又不增加低血糖的發生風險。
可見，對α和β細胞雙調節以及對β細胞的獨特保護作用，是DPP-4i持久降糖的強大動力。
一「戰「到底
西格列汀扛起重任
目前，國內共有5種DPP-4i被批準用於臨床。在這五朵「金花」中，西格列汀屬於競爭性抑製劑，與DPP-4酶通過非共價方式快速結合、快速解離，不會失活，具有劑量依賴性[15]，較沙格列汀（底物樣酶/共價類抑製劑）更高效抑製DPP-4酶的活性[16]。薈萃分析顯示，DPP-4抑製率越高，HbA1c的降幅越大[17]。關鍵在於，T2DM是終身性疾病，西格列汀的降糖療效是否持久，以實現更優的血糖控制？ 一項觀察性研究評估了在老年T2DM患者中西格列汀的長期有效性[18]。該研究顯示，西格列汀單葯治療長達4年持久有效[18]。在與二甲雙胍的聯合治療上，西格列汀同樣表現搶眼。ODYSSEE研究是一項法國多中心、前瞻性、真實世界的觀察性研究，共納入3453名>18歲的T2DM患者，分析患者數為2607名，其中1874名接受二甲雙胍聯合西格列汀、733名接受二甲雙胍聯合磺脲類治療，隨訪3年。主要終點為治療維持時間，即二聯治療開始至治療方案發生改變之間的時長，治療方案發生改變包括加藥、換藥和停葯[19]。結果表明，與磺脲類聯合二甲雙胍的治療維持時間中位值20.2個月相比，西格列汀聯合二甲雙胍的治療維持時間中位值延長一倍，達43.2個月[19]。 回到真實世界中，一項觀察性研究評估了西格列汀的長期降糖療效。研究提示，西格列汀聯合二甲雙胍控制HbA1c長達5年之久，顯著優於磺脲類聯合二甲雙胍[20]。總結隨著疾病進展，治療T2DM的傳統藥物如磺脲類、二甲雙胍、噻唑烷二酮類等，均可能發生SFS，必然帶來血糖波動，不利於糖尿病併發症的控制。與此不同的是，DPP-4i西格列汀可一箭雙鵰，實現胰島α/β 細胞雙調節，根據血糖水準調節胰島素和胰高血糖素分泌，還能通過多種途徑調控β細胞功能，促進β細胞再分化，帶來諸多降糖療效持久的證據。
參考文獻
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