關注糖尿病性骨質疏鬆症患者的藥物選擇

中國實用內科雜誌

實至名歸 用者為尚

作者：中日友好醫院內分泌科 邢小燕 張金蘋

骨質疏鬆症發病隱匿，常被稱為「無聲無息的流行病」，我國65歲以上人群中骨質疏鬆症患病率已達32%。而糖尿病性骨質疏鬆症則是易被忽略的糖尿病慢性併發症，2型糖尿病患者骨質疏鬆症的發生率高達20%~60%[1]。已有研究發現，新診斷糖尿病患者軀體各個部位的累積骨折發生率顯著高於非糖尿病組[2]。而糖尿病患者伴發骨折，不僅會帶來患者痛苦導致生存質量下降，其昂貴的看護成本、醫療成本，更會帶來沉重的家庭和社會負擔。目前認為因疾病導致的長期高血糖、胰島素分泌不足、糖尿病多種併發症、維生素D缺乏等因素，均影響著骨質疏鬆症的發生和發展[3]。而作為降糖治療中的重要一環，降糖藥物的應用與骨質疏鬆症密切相關。

患者首選：二甲雙胍

2型糖尿病患者的病情早期以胰島素抵抗為主，高胰島素血症可促使成骨速度大於破骨速度，導致骨密度升高；但隨著病情發展，胰島素分泌缺陷加重，骨吸收速度大於骨形成速度，最終導致骨密度降低，引起骨質疏鬆症發生[4]，具體機制包括：胰島素分泌的相對和絕對缺乏將引起體內能量物質代謝紊亂，骨膠原蛋白代償性分解增加從而減少骨形成[5]；對環磷酸腺苷（cAMP）抑製作用減弱導致骨吸收增加[6]；抑製成骨細胞合成骨鈣素（OC）[7]等。基於二甲雙胍長期的安全性、降糖有效性，以及對胰島素抵抗的改善作用，已明確成為了國內外眾多糖尿病診療指南中的首選用藥。

細胞實驗研究表明，二甲雙胍呈劑量依賴性地促進磷酸化腺苷蛋白激酶(AMPK)磷酸化，誘導細胞一氧化氮合酶(eNOS)和骨形態發生蛋白(BMP)-2的表達，從而促進成骨細胞的分化和骨礦化。Vestergaard等研究顯示，無論1型糖尿病患者還是2型糖尿病患者與對照組相比其骨折的發生率都明顯增加，而使用二甲雙胍可明顯降低患者前臂骨折風險的發生[8-9]。Cortizo等人發現二甲雙胍可促進骨細胞增殖、I型膠原蛋白(Col I)表達增加、鹼性磷酸酶（ALP）表達增加且呈劑量依賴性，進一步研究發現鈣質沉積和礦化結節增加[10]。二甲雙胍還可在基因水準及蛋白水準調節間充質乾細胞（BMSCs）的分化關鍵因子Cbfα1與過氧化物酶體增生物激活受體γ（PPAR-γ），從而決定BMSCs分化方向，發揮促成骨作用[11]。

另有體外實驗研究表明，二甲雙胍可逆轉由高血糖和晚期糖基化終末產物引起的骨損害，並通過促進多潛能骨髓基質乾細胞向成骨細胞的分化過程，影響糖尿病患者的骨代謝[12-13]。目前國內糖尿病的臨床研究仍有待於深入，基於中國新診斷2型糖尿病患者的臨床研究-MARCH研究，不僅再次證明了二甲雙胍（卜可?，二甲雙胍緩釋片）在減少胃腸道反應同時具有良好的降糖療效，且在最新亞組分析中揭示了二甲雙胍對中心性肥胖（腹型肥胖）患者具有更佳的降糖效果(P<0.05)，是適合中國患者的二甲雙胍之選。

經典之選：磺脲類藥物

糖尿病合併慢性腎臟病（DKD）是糖尿病的主要微血管併發症，DKD患者伴隨著腎功能減退，發生代謝性骨病的風險逐漸增加[14]。一項臨床研究表明DKD患者隨著腎功能逐漸下降，其骨量減少的程度逐漸加重，DKD各組OC及I型前膠原氨基端前肽（PINP）均低於正常白蛋白尿組(P<0.05)，I型膠原交聯羧基端肽區（CTX-1）均高於正常白蛋白尿組(P<0.05)。大量白蛋白尿組及腎功能不全組各部位骨密度值均低於正常白蛋白尿組(P<0.05)[15]。

磺脲類藥物對骨代謝的影響機制目前研究尚少，Kanazawa等研究顯示，口服磺脲類藥物的絕經後糖尿病女性患者椎體骨折的發生率明顯下降，在校正各種影響因素後，患者的椎體骨折發生率仍是下降的。而在口服同樣磺脲類藥物的糖尿病男性患者中卻沒有得出一致的結論。因此磺脲類藥物對糖尿病患者的骨代謝影響暫無定論，尚需更多的研究證實。但根據婁晉寧等人的研究發現，作為磺脲類的經典藥物之一——格列喹酮(糖適平)通過改善腎小球基底膜和足細胞形態學結構、促進腎小管對白蛋白重吸收，有效降低了糖尿病腎病GK大鼠尿蛋白[16]。後續臨床研究也表明格列喹酮在有效降糖的同時，可減少DKD患者的尿白蛋白/肌酐比值[17]。因此對於2型糖尿病患者選擇二甲雙胍緩釋片聯合格列喹酮的經典「磺胍」組合，既可兼顧降糖效力與腎臟獲益，又可靈活調整劑量、避免低血糖發生，是適合2型糖尿病患者的經典用藥推薦。

FDA警告：SGLT-2抑製劑

作為新型降糖藥物-SGLT-2抑製劑，其獨立於降糖外的心血管與腎臟獲益令人矚目，但該類藥物對於骨骼影響的結論尚未統一。CANVAS研究中發現了canagliflozin增加骨轉換率、降低全髖骨密度，而最新的CREDENCE研究發現canagliflozin不增加骨折和截肢的風險。但不能被忽略的另一事實是：2015年、2016年、2017年FDA已先後對canagliflozin發出了骨折風險、骨密度降低及下肢截肢風險可能增加的警告，提升了其骨折風險增加的警告級別、要求其在藥品包裝及說明書中增加截肢風險標識，並提示患者在藥物應用過程中監測相關癥狀，出現時應立即就醫。

需注意：藥物導致骨質疏鬆症

大量研究表明噻唑烷二酮類（TZDs）在增加胰島素敏感性的同時，可導致骨密度降低，增加骨質疏鬆和骨折發生風險，由其引起的骨質疏鬆常表現為全身骨骼受累，多見於女性患者，骨折部位常見於上肢，累及肱骨和前臂，下肢骨折多在足部。目前認為可能的機制是：TZDs促進間充質乾細胞（BMSCs）向脂肪細胞分化而抑製其向成骨細胞分化，影響骨形成。TZDs引起骨折風險增加的機制與骨密度降低、抑製雌二醇和雄激素的產生、與PPAR-γ的激活促進破骨細胞分化和骨吸收等原因相關，從而對骨代謝產生負面作用[18]。

骨質疏鬆症：合理防治、長期管理

研究發現，低血糖、糖尿病併發症如眼部病變引起視力減退、運動神經病變導致平衡能力下降，均大大增加了患者跌倒的風險，而跌倒是患者發生骨折的高危因素。此外，DKD患者腎功能下降，導致維生素D31α羥化過程受阻、1，25-(OH)2D3缺乏，引起體內鈣、磷代謝失衡導致骨質疏鬆，更加劇了患者發生骨折的風險。因此，糖尿病患者在積極控制血糖、防治併發症的同時，一方面要做到血糖「安全達標」，避免低血糖和血糖波動；另一方面要增加防跌倒指導，避免骨折發生。對於已確診骨質疏鬆症的患者，可應用活性維生素D3，如1α-(OH)D3（阿法骨化醇），可不經過腎臟直接轉化為1，25-(OH)2D3，促進腸道鈣、磷吸收，顯著增加骨密度，尤其適合於腎功能不全和老年患者。另外，活性維生素D3可改善神經肌肉協調、增加肌肉力量與平衡能力，降低老年人跌倒及骨折風險[19]。此外，在應用活性維生素D3基礎上，還可與其他骨質疏鬆症治療藥物如雙膦酸鹽類、特立帕肽、選擇性雌激素受體調節劑、降鈣素等聯合應用，共同改善骨骼質量[20]。

當前，糖尿病性骨質疏鬆症已經成為我們必須關注的健康問題，但疾病的長期管理是一場持久的馬拉松，現狀並不容樂觀，存在應用藥物治療骨質疏鬆症比例低、服用藥物依從性低等問題，應引起我們的高度重視。因此，在對糖尿病合併骨質疏鬆症患者制定個體化治療方案時，要充分考慮降糖藥物對骨質疏鬆的影響，同步給予抗骨質疏鬆藥物的治療。

總體的原則是，在選擇治療藥物時更應注重患者的用藥安全性、用藥體驗、依從性及經濟負擔，盡量選用性價比高、質量可靠、有充分循證證據支持的藥物與相容性好的藥物組合。在降糖治療中，「磺胍」經典組合既可減輕每日多次的用藥負擔與胃腸道反應，又可靈活調整劑量、避免低血糖發生。在抗骨質疏鬆的治療中，應用適合長期管理的活性維生素D3（如1α-(OH)D3，阿法骨化醇）增強肌肉力量、避免跌倒發生，更適合腎功能不全和老年患者。

在關注降糖效力與骨骼安全獲益同時，通過不斷積累、總結、分享糖尿病和骨質疏鬆症的關聯、臨床診療方法和用藥經驗，為患者的健康管理提供個體化治療決策，使醫患雙方共同獲得理想的治療結果。

1 Bone Miner Res, 2005, 20(4): 596-603.

2 J Diabetes Complications, 2015, 29(6):766-770.

3 中國骨質疏鬆雜誌2016年第22卷第5期.

4 Diabetologia, 2004, 47(11): 1963-1968.

5 中國骨質疏鬆雜誌2014年5月第20卷第5期.

6 Tissue Engineering Part A, 2009, 15(8):2135-2143.

7 Endocrinology, 2006, 147(12): 5760-5767.

8 Diabetologia, 2005, 48: 1292.

9 國際內分泌代謝雜誌2010年7月第30卷第4期.

10 Eur J Pharmacol, 2006, 36: 38-46.

11 Biochem Biophys Res Commun, 2008, 375:414-419.

12 J Bone Miner Res, 2010, 25: 211-221.

13 Biochem Biophys Res Commun, 2008, 375:414-419.

14 Journal of Clinical Internal Medicine,2009, 26(3): 149-151.

15 高明, 王滌非, 林奕辰, 等. 糖尿病腎病患者骨密度及骨代謝標誌物的臨床研究[J]. 中國骨質疏鬆雜誌,2014, 20(2): 166, 170.

16 J Endocrinol, 2014, 220(2): 129-141.

17 中國糖尿病雜誌2017年9月第25卷第10期.

18 J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(9):3349-3354. Endocrinol Invest, 2012, 35: 365, 371.

19 Dukas, et al. Osteoporosis Int, 2005,16: 198.

20 中華醫學會骨質疏鬆和骨礦鹽疾病分會. 中華骨質疏鬆和骨礦鹽疾病雜誌, 2017, 5.

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