基因組學研究揭示五種與攝護腺癌治療耐藥性相關的基因

一項新的基因組學研究發現，如果患有視網膜母細胞瘤1(RB1)基因突變，男性患攝護腺癌的可能性是攝護腺癌的三倍。研究人員還發現，具有突變的男性複發的可能性是沒有突變的男性的7倍。

該研究於2019年5月發表在美利堅合眾國國家科學院院刊(PNAS)上，是同類研究中規模最大的一項研究。

這項研究「確實得到了攝護腺癌的"發動機罩"，以了解驅動腫瘤生長的"引擎"並探索各種基因如何影響疾病及其對治療的反應」該研究的作者之一Johann de Bono教授說。

」我們確定了一種特殊的基因突變，似乎表明腫瘤會非常具有攻擊性，並且受影響的男性需要我們現有的最強化治療。」

」我們的研究還可以開闢攝護腺癌治療的各種新方法，並提供一些有趣的建議，即一些患者可以與現有的乳腺癌藥物一起從免疫療法中受益，」de Bono解釋說。

RB1與結果不佳有最強關聯

視網膜母細胞瘤基因，也稱為RB1基因，負責製造稱為視網膜母細胞瘤蛋白(pRB)的蛋白質。視網膜母細胞瘤蛋白是腫瘤抑製因子，這意味著它調節細胞生長並抑製縱橫諜海過快或過於頻繁的能力。

其他功能pRB包括與其他蛋白質相互作用以影響細胞的存活，以及細胞凋亡(有組織的細胞死亡)和分化(從乾細胞成熟到體內成熟的功能細胞的過程)。

許多癌症與RB1基因的遺傳變化(突變)有關。視網膜母細胞瘤是一種常見於兒童早期，膀胱癌，肺癌以及某些情況下皮膚和骨癌中的罕見類型的眼癌，它們只是與RB1基因突變相關的一些疾病。

關於攝護腺癌，新的研究表明：

轉移性去勢抵抗性攝護腺癌(mCRPC)的基因組景觀已經明確定義，但基因組發現與患者臨床結果的關聯仍然知之甚少。在研究的所有分子因子中，RB1的變化與結果不良有關。

該研究使用了429名接受過活檢的患者。對於一些具有多個活組織檢查的患者，444個攝護腺，淋巴結，骨，肝和肺活組織檢查樣品用於全外顯子組測序。332個腫瘤也用於RNA測序。

全外顯子組測序和RNA測序是兩個過程，分別用於檢測DNA中的遺傳變異和RNA的量(一種攜帶DNA指令以控制蛋白質產生的酸)。

◆發現ERG，ETV1，TP53，PTEN和RB1是晚期攝護腺癌病例中「最常改變」的基因。然而，BRCA1，BRCA2和ATM基因的變化與患者需要進行雄激素受體信號傳導抑製劑(ARSI)治療或其總體存活的時間變化無關。

◆發現SPOP基因突變與需要ARSI治療較長時間的患者有關，但未發現存活益處。

◆雄激素受體基因AR和TP53基因的變化與較短的ARSI治療時間相關，但同樣與總體存活率無關。

一些突變是"共同發生或相互排斥"

在ETS家族的基因變化和ERG，SPOP或FOXA1的變化之間發現了相互排他性，「這代表了攝護腺癌的不同基因組子集。」基因CDK12，CDK4和CCND1的共同發生變化也與可能相關對腫瘤的免疫活性。

研究還證實了TP53和RB1的改變之間的共存，已知這種改變在神經內分泌癌中高頻率發生，並且在攝護腺癌模型中具有侵襲性行為。

該項研究表明，用於某些乳腺癌治療的CDK4 / 6抑製劑的臨床試驗，當與免疫療法聯合使用時，可能對攝護腺癌有效。

該研究得出結論，特別是RB1是與最貧窮的臨床結果相關的分子因子，並強調需要對由視網膜母細胞瘤蛋白丟失引起的治療抗性進行更多的研究，並進入可以針對這一目標的新療法。