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新療法可改善非小細胞肺癌患者生存率,無進展生存期是化療的5倍

引言:

在2018年歐洲腫瘤醫學協會會議上,廣東肺癌研究所主任、醫學博士吳一龍公布了一項臨床試驗,結果顯示:與化療相比,接受特珀替尼+易瑞沙治療存在MET突變EGFR陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者無進展生存率和總體反應均有改善。

廣東肺癌研究所主任、醫學博士吳一龍

MET——新的治療靶點

MET 是一種肝細胞生長因子(HGF)酪氨酸激酶受體,是一種由 c-met 原癌基因編碼的蛋白產物,作為多類腫瘤潛在的治療靶點被醫學研究人員所關注。在非小細胞肺癌(NSCLC)中,MET 激活途徑多樣,並通過多種機制影響肺癌細胞的生存、生長和侵襲。大量研究顯示,MET 既可以作為 NSCLC 的原發驅動基因,也可作為繼發耐葯的旁路基因或旁路分子。

MET基因突變機制

c-MET是肝細胞生長因子(hepatocytegrowth factor, HGF)的酪氨酸激酶受體,其胞內的近膜區部分有MET基因14號外顯子編碼,包含重要的調節元素。HGF-MET信號異常激活的主要方式包括:HGF過表達、MET擴增、MET蛋白過表達以及MET基因突變。2014年7月,美國癌症基因研究組(The Cancer Genome Atlas, TCGA)在Nature雜誌上發布了230例可切除肺腺癌的包含DNA, mRNA, miRNA水準的綜合基因譜分析結果。通過對mRNA和DNA高通量測序結果及序列比對分析,發現4%(10/230)肺腺癌因MET基因DNA水準第14號外顯子剪接區域的突變導致MET EX14在mRNA水準出現部分或完全跳躍缺失(exon 14-skipping)。

無進展生存期是化療的5倍

根據結果,研究者評估的MET陽性腫瘤患者治療意向人群中位無進展生存期分別為: 特珀替尼+易瑞沙(n = 31)為4.9個月,化療組為4.4個月。

在MET擴增的患者中,中位無進展生存期的增加是化療的5倍多。特珀替尼+易瑞沙治療MET擴增患者的中位無進展生存期為21.2個月,化療僅4.2個月。

特珀替尼+易瑞沙組的無進展生存期也增加了,而特珀替尼+易瑞沙組的腫瘤表達量也很高。接受聯合化療的患者中位無進展生存期為8.3個月,而接受化療的患者中位無進展生存期為4.4個月。

在高表達MET和MET擴增腫瘤患者中也觀察到較高的總體反應率(ORR)。整體人群(n = 55)中,特珀替尼+易瑞沙的ORR為45.2%,化療組為33.3%。對於MET表達的腫瘤聯合治療的ORR為68.4%,聯合化療的ORR為33.3%。MET擴增腫瘤的ORR分別為66.7%和42.9%。

這是第一個將特珀替尼+易瑞沙與複發EGFR突變型NSCLC化療、MET過表達或MET擴增相比較的隨機研究,」廣東肺癌研究所主任、醫學博士吳一龍說。

新療法不良反應更小

Tepotinib是一種有效的高選擇性口服MET酪氨酸激酶抑製劑(TKI),以前曾在實體腫瘤中顯示過活性。臨床前數據顯示,tepotinib有能力克服異常MET激活導致的EGFR TKIs獲得性耐葯。吳教授指出,大約50%的亞洲和10%的白人NSCLC患者發生EGFR驅動突變。

本研究在亞洲患有局部進展期或轉移期EGFR陽性、MET突變NSCLC的患者中進行。患者或口服替波替尼500毫克+口服吉非替尼250毫克,或靜脈注射培美曲塞和順鉑。

附加的標準包括對先前EGFR TKIs的耐藥性,以及沒有先前的HGF/MET路徑導向治療。分層因素為MET突變類型和EGFR TKI前期處理。研究的主要終點是主要研究者評估的無進展生存期。ORR和安全性是次要的終點。

Tepotinib已被證明具有可接受的安全性。在本分析中,雖然100%的兩組患者都經歷過治療突發不良事件(TEAEs),但在接受聯合治療的11例患者(35.5%)和化療組的8例患者(34.8%)中發生過嚴重不良反應事件。

「tepotinib和gefitinib的治療通常耐受性良好,大多數不良反應的嚴重程度為輕度到中度,」吳教授解釋說。

特珀替尼+易瑞沙組患者最常見的不良反應是澱粉酶增加和中性粒細胞計數減少。在化療組中,7例(30.4%)患者貧血,3例(13%)患者低鉀血症。特珀替尼+易瑞沙臂因不良反應而停止治療有3例患者,化療組為1例。此外,實驗組與不良反應相關的死亡人數為1人,對照組為0人,但與研究治療無關。

參考文獻:

Tepotinib Plus Gefitinib Demonstrates PFS Improvement Versus Chemotherapy in MET+ EGFR-Mutant NSCLC


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