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攝護腺癌最新研究進展(第2期)

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攝護腺癌是指發生在攝護腺的上皮性惡性腫瘤。2004年WHO《泌尿系統及男性生殖器官腫瘤病理學和遺傳學》中攝護腺癌病理類型上包括腺癌(腺泡腺癌)、導管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌。其中攝護腺腺癌佔95%以上,因此,通常我們所說的攝護腺癌就是指攝護腺腺癌。發病隨年齡而增長,其發病率有明顯的地區差異,歐美地區較高,亞洲地區發病率較低。攝護腺癌的發病率和死亡率僅次於肺癌,位居癌症死亡的第二位。在大多數病例中,攝護腺癌在年齡較大的男性中發展緩慢,並不會導致死亡。

攝護腺癌是美國男性中第二致命癌症類型。每年有超過26000名美國男性死於攝護腺癌。但是就像乳腺癌一樣,有的攝護腺癌進展迅速而有的腫瘤則會存在數十年並且不會發生擴散。基於此,小編針對近年來攝護腺癌研究取得的進展,進行一番盤點,以饗讀者。

1.兩篇Cell揭示非編碼DNA導致晚期攝護腺癌產生治療抵抗性機制
doi:10.1016/j.cell.2018.05.037; doi:10.1016/j.cell.2018.05.036

在超過四分之三的抵抗激素阻斷療法的轉移性攝護腺癌中,一個被稱作雄激素受體(AR)的治療抵抗因子的編碼基因和一個之前從未觀察過的基因開關(即促進基因表達的增強子)可能發生多次重複。這些重複以及表明增強子是活躍的表觀遺傳標誌在攝護腺癌接受AR靶向藥物治療後就會出現。

圖片來自Susanna M. Hamilton。

攝護腺癌細胞中的這些遺傳變化和表觀遺傳變化與攝護腺癌基因組結構發生的一種獨特而廣泛的大規模變化模式相一致,這提示著通常讓細胞基因組保持穩定的保護機制遭受破壞。相關研究結果於2018年6月14日同時在線發表在Cell期刊上,論文標題為分別「A Somatically Acquired Enhancer of the Androgen Receptor Is a Noncoding Driver in Advanced Prostate Cancer」和「Structural Alterations Driving Castration-Resistant Prostate Cancer Revealed by Linked-Read Genome Sequencing」。這兩項研究都揭示了在治療抵抗性的轉移性攝護腺癌(而不是處於早期階段的攝護腺瘤)中發現的重要分子特徵。這些研究還突出了這些腫瘤進化出治療抵抗性的方式並指出可能的臨床治療機會。

這兩個研究團隊的發現強化了以下的觀察結果:治療抵抗性的轉移性攝護腺癌的存活和生長持續嚴重依賴於AR基因,並採用多種機制來增加它的生產和活性。他們也提出AR增強子重複充當一種對AR阻斷藥物治療產生抵抗性的生物標誌物;他們主張在在攝護腺癌患者的治療中增加使用全基因組測序方法;他們提供越來越多的證據表明一些轉移性攝護腺癌男性患者可能從靶向癌細胞基因組不穩定的治療中受益。

2.Cell:基因CDK12失活或可讓一部分晚期攝護腺癌患者受益於免疫療法
doi:10.1016/j.cell.2018.04.034

今年6月份早些時候開展的一項主要的臨床試驗首次證實免疫療法能夠用於治療晚期攝護腺癌,但是僅適用於大約10%的男性患者。如今,在一項新的研究中,來自美國密歇根大學、費雷德-哈欽森癌症研究中心、韋恩州立大學、加州大學舊金山分校、華盛頓大學和英國倫敦癌症研究所的研究人員發現攝護腺瘤具有一種獨特的遺傳變化模式的男性患者要比其他的男性患者更可能受益於免疫療法。開發檢測這種獨特的遺傳變化模式的基因測試方法可能有助於鑒定出對免疫療法作出反應的男性患者。相關研究結果發表在2018年6月14日的Cell期刊上,論文標題為「Inactivation of CDK12 Delineates a Distinct Immunogenic Class of Advanced Prostate Cancer」。

這些研究人員分析了從已發生腫瘤擴散的360名晚期攝護腺癌男性患者體內收集的腫瘤DNA。他們發現7%的男性患者體內的腫瘤缺失了基因CDK12的兩個拷貝,這一特徵與一種獨特的額外遺傳變化模式相關聯。具有這種遺傳變化模式的腫瘤樣品要比其他的晚期攝護腺癌樣品含有更高數量的免疫細胞。它們在它們的表面上也含有更高數量的被稱作新抗原(neoantigen)的蛋白片段。這些新抗原有助於免疫系統識別腫瘤細胞。與更高數量的免疫細胞和新抗原相關的腫瘤往往更好地對免疫療法作出反應,這可能是因為免疫系統已開始識別癌症中的蛋白片段為外來的。

在這項新的研究中,與缺失的CDK12基因拷貝相關的遺傳變化模式與其他的之前鑒定出的攝護腺癌遺傳亞型不同。

3.Cancer Dis:攝護腺癌應對營養匱乏有妙招 或為癌症治療提供新思路
doi:10.1158/2159-8290.CD-17-1215

最近來自美國加州大學厄文分校的研究人員在國際學術期刊Cancer Discovery上發表了一篇文章,他們發現在營養應激的情況下,PTEN缺失的攝護腺癌細胞利用巨胞飲過程維持存活和細胞增殖,並且只有在AMPK激活的情況下,PTEN的缺失才會增加巨胞飲過程的發生,表明巨胞飲過程需要AMPK的參與,同時也發現了AMPK在營養應激的情況下促進癌細胞存活的新機制。

在攝護腺癌細胞中,白蛋白的攝取不需要通過巨胞飲過程,但壞死細胞碎片證實了巨胞飲囊泡的存在。同位素標記證實通過巨胞飲吞入的壞死細胞蛋白能夠為攝護腺癌細胞內的新蛋白合成提供原料。壞死細胞碎片還可以維持脂質的儲存水準,這表明巨胞飲過程不僅能夠提供氨基酸還可以提供其他營養成分。

研究人員還發現非癌變的攝護腺上皮細胞不會發生巨胞飲,但是人源攝護腺癌類器官和移植小鼠模型都存在持續的巨胞飲過程,阻斷巨胞飲的發生則會限制攝護腺腫瘤的生長。攝護腺癌細胞通過巨胞飲作用攝入胞外成分是一種之前沒有得到廣泛研究的腫瘤-微環境作用方式,或可成為癌症治療的新方向。

4.JCI:泛素化修飾讓攝護腺癌更容易發生轉移
doi:10.1172/JCI96060

受體酪氨酸激酶是癌症的重要驅動因素。除了基因的異常改變,野生型受體酪氨酸激酶的異常激活也會促進癌症進展。但是受體酪氨酸激酶如何促進攝護腺癌,隱藏其中的機制目前仍然不明確。最近來自美國貝勒醫學院的華人科學家Ping Yi等人發現一種泛素化修飾能夠導致受體酪氨酸激酶活性異常促進攝護腺癌轉移。

在這項研究中,研究人員發現受體酪氨酸激酶上發生的非降解功能泛素化修飾能夠調節其激酶活性促進受體酪氨酸激酶介導的攝護腺癌轉移。TRAF4是一個E3泛素連接酶,在發生轉移的攝護腺癌中高水準表達。研究人員發現TRAF4介導的泛素化修飾是調節RTK介導的攝護腺癌轉移的重要因素。

研究進一步發現受體酪氨酸激酶TrkA作為TRAF4靶向泛素化修飾的一個底物能夠促進癌細胞的侵襲,並且抑製TrkA活性可以阻止TRAF4依賴性的細胞侵襲。TRAF4能夠對TrkA的激酶結構域進行K27和K29連接的泛素化修飾,增加其激酶活性。研究表明TRAF4靶向泛素化位點發生突變可以消除TrkA酪氨酸的自磷酸化阻斷與下遊蛋白的相互作用,敲低TRAF4也能夠抑製神經生長因子刺激導致的TrkA下遊p38 MAPK激活以及侵襲性相關基因的表達。更進一步的結果表明,在攝護腺癌病人體內TRAF4表達水準的升高與神經生長因子刺激下侵襲性相關基因表達的升高存在顯著相關性,這表明該信號軸在腫瘤發生過程中發生了顯著激活。

5.Cancer Res:人攝護腺癌上調IDO1表達躲避免疫監視促進轉移侵襲
doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-3752

上皮間充質轉化是上皮細胞通過特定程式轉化為具有間質表型細胞的生物學過程,在癌症侵襲和轉移過程中發揮重要作用,然而在攝護腺癌中發生上皮間充質轉化的確切機制還沒有得到完全了解。最近來自荷蘭的研究人員利用人攝護腺癌組織樣本對上皮間充質轉化的機制進行了進一步的研究,相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。

在這項研究中,研究人員在攝護腺癌病人中發現了與N-cadherin表達有關的分子機制,N-cadherin的表達被認為是攝護腺癌發生上皮間充質轉化的一個重要標誌。他們對8個攝護腺癌樣本進行了雷射捕獲顯微切割(laser capture micro-dissection)獲得了相對應的N-cadherin陽性和陰性攝護腺癌區域,隨後進行了RNA測序。

研究結果表明N-cadherin的表達與免疫調節變化顯著相關,其中包括IDO1(indoleamine 2,3-dioxygenase)的顯著上調。對病人樣本進行的免疫熒光染色證實了N-cadherin陽性區域中存在IDO1蛋白的表達,還出現了IDO1的代謝產物犬尿氨酸(kynurenine)。N-cadherin陽性區域還表現出CD8+ T細胞的局部減少,而具有免疫抑製性的調節T細胞(CD4+/FoxP3+)出現增加。

6.Cancer Res:清華大學學者揭示lncRNA促進攝護腺癌新機制
doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-0688

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是長度大於200nt不編碼蛋白質的RNA,起初認為lncRNA是基因組轉錄的「噪音」,不具有生物學功能,但近年來研究表明lncRNA參與染色體沉默、染色質修飾、轉錄激活和轉錄干擾等多種功能。長非編碼RNA NEAT1(nuclear enriched abundant transcript 1)能夠調節多種癌症相關的細胞活動,包括細胞增殖,凋亡和遷移,但與攝護腺癌的關係仍然沒有得到深入的了解。

在這項研究中,來自清華大學的研究人員證實抑製NEAT1能夠誘導DNA損傷,干擾細胞周期並使攝護腺癌細胞的增殖發生暫停。他們首先對TCGA(The Cancer Genome Atlas)的攝護腺癌腫瘤轉錄組數據進行挖掘,發現了一系列轉錄因子對靶基因的調控活性都依賴於NEAT1的表達水準。

CDC5L是其中一個轉錄因子,能夠與NEAT1直接結合。研究人員發現在攝護腺癌細胞中沉默NEAT1能夠抑製CDC5L的轉錄活性,RNA-seq和ChIP-seq的分析結果進一步揭示了許多受CDC5L調控的潛在靶點,都受NEAT1表達水準的影響。其中一個靶點——ARGN,能夠介導NEAT1表達水準下降後產生的強烈表型,包括DNA損傷,細胞周期紊亂以及增殖過程的暫停。

7.Nat Commun:罕見細菌或能增強免疫療法治療攝護腺癌的效果
doi:10.1038/s41467-018-03900-x

近日,一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的一篇研究報告中,來自美國西北大學的研究人員通過研究發現,分離自骨盆痛患者機體中的一種特殊細菌或能有效促進免疫療法治療攝護腺癌患者。文章中,研究者闡明了這種特殊細菌如何直接到達攝護腺組織並且誘導低水準的炎症,促進免疫檢查點抑製劑發揮抗癌療效。

圖片來源:Northwestern University

本文研究中,研究人員卻發現,一種特殊的細菌或能幫助影響免疫療法在治療攝護腺癌上的免疫活性。醫學博士Sarki Abdulkadir指出,我們調查了這種特殊的細菌在良性攝護腺疼痛中所扮演的關鍵角色,隨後研究者從患者機體中分離到了這種目標細菌—大腸桿菌,研究者將其命名為CP1,其能夠被攝護腺所吸引,並像飛彈一樣靶向作用攝護腺癌,誘發輕微的炎症和疼痛,隨後研究者將CP1轉移到了多種小鼠模型中,結果發現,CP1能直接進入攝護腺組織中發揮作用。

研究者表示,在攝護腺中或許有介導CP1發揮作用的受體,但我們並不清楚驅動攝護腺癌吸引CP1的分子機制,CP1或能發動攝護腺中的免疫活性,從本質上來重編程攝護腺微環境使其轉化成為便於免疫檢查點療法發揮作用的環境。在進行了一系列的實驗後,研究者發現,將CP1同免疫檢查點抑製劑療法(PD-1)結合後或能使得攝護腺癌小鼠的總體存活期中位數增加一倍,而這在很大程度上得益於攝護腺癌中免疫活性的有益增加。

8.Frontiers in Oncology:嗅覺受體竟然促進了攝護腺癌進展
doi:10.3389/fonc.2018.00162

味覺受體OR51E2也叫作攝護腺特異性G-蛋白受體,在攝護腺癌中高表達,但是研究人員對其具體功能並不是很清楚。為了揭示其在攝護腺癌中的具體作用,近日來自杜克大學醫學院等部門的研究人員使用電腦模擬和體外實驗的方法,發現了該受體的24個激動劑和1個拮抗劑。研究人員發現該受體一旦激活就會內源性產生激動劑19-羥基雄烯二酮(芳香酶反應的產物之一)。

研究人員使用攝護腺癌細胞系研究了激活該受體對細胞代謝的影響,結果發現細胞內合成代謝信號、細胞活性和細胞周期限制水準都降低,而神經元生物標記物的表達增強。此外,OR51E2敲除的細胞中激動劑上調神經元特異性烯醇酶表達的效應消失。

9.Cancer Res:體內篩選發現PYGO2促進攝護腺癌轉移
doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-3564

晚期攝護腺癌表現出明顯的染色體不穩定性以及染色體拷貝數的異常,染色體不穩定性是癌細胞的一種廣泛存在的特徵,即每當癌細胞發生分裂時,DNA被錯誤地複製,從而導致自細胞具有不相等的DNA含量。但是參與染色體異常擴增的功能性驅動因子仍然不清楚。最近來自美國MD安德森癌症中心的研究人員通過在體篩選發現了一個促進染色體不穩定的驅動因子,相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。

在這項研究中,研究人員通過一個功能性全基因組篩選方法來尋找參與攝護腺癌進展的新癌基因。通過對存在於大量攝護腺癌基因組的焦點擴增子和轉錄組數據以及在轉移的癌細胞中發生上調的基因進行整合分析,研究人員在小鼠體內對276個可能的癌基因進行功能獲得性(gain-of-function)篩選。在最有可能的一些基因中,研究人員對PYGO2基因進行了深度功能分析,該基因位於1q21.3的擴增子中。結果表明PYGO2過表達能夠增強腫瘤生長以及癌細胞向淋巴結的局部侵襲。相反,刪除PYGO2能夠在體外抑製攝護腺癌細胞侵襲,在體內也能抑製原位腫瘤的進展和轉移。

研究人員在臨床樣本中發現PYGO2上調與更高的Gleason得分以及癌細胞向淋巴結和骨的轉移存在相關性。在人源異種移植小鼠模型中沉默PYGO2的表達也能夠損傷腫瘤進展。最後,PYGO2能夠增強配體誘導的Wnt/b-catenin信號途徑轉錄激活,這可能是PYGO2發揮癌基因作用的一個重要機制。

10.Cell:裡程碑研究揭示腫瘤進化與攝護腺癌嚴重性存在關聯
doi:10.1016/j.cell.2018.03.029

圖片來自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.03.029。

在一項新的研究中,來自加拿大攝護腺癌基因組網路(Canadian Prostate Cancer Genome Network, CPC-GENE)分析了293例與臨床結果數據相關聯的局限性攝護腺癌的全基因組序列。他們進一步利用機器學習(一種統計學技術)推斷腫瘤的進化過程和評估它們的軌跡。他們發現那些已進化出多種類型的癌細胞或者亞克隆的腫瘤是最具侵襲性的。在這項研究中,55%的腫瘤具有這種遺傳多樣性,而且在這些具有這種遺傳多樣性的腫瘤中,61%的腫瘤在接受標準治療後經歷癌症複發。相關研究結果發表在2018年5月3日的Cell期刊上,論文標題為「The Evolutionary Landscape of Localized Prostate Cancers Drives Clinical Aggression」。

這項研究的發現並不局限於對攝護腺癌研究作出貢獻。在研究過程中產生的測序數據如今可以在線免費讓全球研究人員開展進一步分析,並且成為迄今為止最大的攝護腺癌基因組學資源。

11.EbioMedicine:科學家有望開發出有效治療局部晚期攝護腺癌的新型療法
doi:10.1016/j.ebiom.2018.04.019

近日,一項刊登在國際雜誌EbioMedicine上的研究報告中,來自曼徹斯特大學的研究人員通過研究發現了一種特殊方法,或能有效鑒別出對放療方法反應不良的局部晚期攝護腺癌(locally advanced prostate cancer,LAPC)患者。研究人員所開發的新方法還能夠篩選出一些能因療法而獲益的攝護腺癌患者,即一些能靶向作用氧缺乏腫瘤的攝護腺癌療法。

文章中,研究人員鑒別出了一種特殊的28-基因標記,其能準確發現具有侵襲特性的攝護腺癌患者機體中缺氧的腫瘤組織,研究人員對實驗室中的人類細胞和患者的生存數據得出了這種基因標記。

隨後,研究人員利用全球11個攝護腺癌隊列研究即III期間膀胱癌放療隨機試驗證實了上述基因標記特性;有數據顯示,大部分局部攝護腺癌患者的5年生存率幾乎能達到100%,而10年後其生存率為98%,15年後其生存率能達到96%。對於附近組織出現擴散的攝護腺癌患者而言,其5年生存率大約為70%,而對於已經擴散到機體其它部位的攝護腺癌患者而言,其5年生存率僅為29%。

谷君深情說

適當的體育鍛煉可以改善血液循環,

促進攝護腺液分泌增多。

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