自世界衛生組織（WHO）於2016年提出2030年消除病毒性肝炎作為公共威脅的全球戰略目標以來，可實現治癒的丙型肝炎成為消除病毒性肝炎的首要任務。雖然各國的實施情況不盡相同，但就治療而言，我們是否可以有更好的策略？使更多患者獲益？近日，國內首個8周療程治療初治、無肝硬化慢性丙型肝炎患者的泛基因型DAA方案——艾諾全?（格卡瑞韋呱侖他韋片）已在華獲批，開啟了國內8周短療程泛基因型治癒慢性丙型肝炎的新時代。在此，我們邀請到了上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院謝青教授就相關問題進行專訪，內容如下。
一、何種方案更有助於達成WHO消除丙型肝炎目標？
1、高治癒率、短療程、覆蓋更多人群的泛基因型DAA方案勢在必行
謝青教授：為實現WHO提出的病毒性肝炎目標，我國制定了相應的病毒性肝炎防治規劃。目前全球，包括我國在內，已經進入到治癒丙型肝炎（C肝）的泛基因型直接抗病毒藥物（DAA）時代。但為實現WHO目標，我們還需要更高的治療要求：第一療效好，第二安全性好，第三療程更短，第四可覆蓋到我國的全部基因型。
8周短療程的泛基因型方案艾諾全?（格卡瑞韋呱侖他韋片）的上市給我國醫生和患者帶來了更好的治療選擇，同時也預示著我國的DAA治療與全球完全同步，而且8周治療可達99%以上（mITT）的高治癒率將給我國患者帶來前所未有的信心[1]。另外有艾諾全?作強力支持，「我國在2030年消除丙型病毒性肝炎對健康的危害是很有希望的，這是一個非常有前景的治療策略」。
格卡瑞韋/呱侖他韋治療方案可以8周更短療程達到高的療效[SVR12率99%以上（mITT）][1]，其益處顯而易見：第一可減少疾病負擔；第二使患者具有更好的依從性；第三可減少隨訪和減少患者隨訪的經濟負擔；第四使藥物相互作用（DDI）易於管理。
2、8周短療程99%治癒泛基因型方案——格卡瑞韋/呱侖他韋更為先進
謝青教授：格卡瑞韋/呱侖他韋方案是截至目前最新泛基因型、8周方案，被EASL2018C肝指南明確推薦[2]，是目前整個DAA治療藥物中更為先進的C肝治癒方案。
歐洲指南推薦格卡瑞韋/呱侖他韋，尤其是8周方案，是基於大量的循證醫學證據。從全球多個Ⅲ期註冊臨床試驗看，格卡瑞韋/呱侖他韋8周治療HCV GT1-6型初治、無肝硬化患者，總體SVR12率達99%以上(mITT),與12周SVR12率相當[1]（圖1）。
圖1 不同HCV基因型患者治療後的SVR12率
臨床實踐中的患者情況通常更為複雜，所以真實世界的數據能夠更好地反映藥物療效的確定性。歐洲在格卡瑞韋/呱侖他韋上市後率先開展了大規模的真實世界研究，目前全球已有超過10 000例的真實世界數據。在真實世界研究中，初治、無肝硬化的GT1-6型的慢C肝患者在採用8周方案後， 總體SVR12率達98%（mITT）[3]
因此，格卡瑞韋/呱侖他韋方案無論是在Ⅲ期註冊臨床試驗，還是在真實世界中，它的8周短療程的高治癒率是確切的，所以「臨床用起來可以更放心，因為它有大量的數據可以支持我們的臨床應用」。
安全性方面，從臨床試驗和真實世界數據均可看到，格卡瑞韋/呱侖他韋無論是對年輕患者還是老年患者，對單一HCV感染者還是合併基礎疾病的患者，其安全性和耐受性都非常好[1,3]。「而且基於一個良好的安全性，患者的治療依從性會更好，臨床醫生對這一方案的使用也會更放心。」此外，大家對DAA治療前是否需要檢測基線RAS有不同的觀點。我認為這取決於所採用的方案，例如格卡瑞韋/呱侖他韋方案治療前不需要檢測RAS。因為從大量的臨床數據看，即使基線存在NS5A RAS，其療效也不受影響[1]。臨床使用更簡便，而且可避免實驗室檢查增加患者負擔，避免因某些地區不能做RAS檢測而使患者治療受限。「所以我想格卡瑞韋/呱侖他韋治療方案確實是非常優秀，我覺得得到全球的認可其實是非常不容易的。」
二、為何是格卡瑞韋/呱侖他韋開啟「8」時代？
3、獨特化合物賦予艾諾全?泛基因型、較強抗病毒活性和高耐葯屏障的先天優勢
謝青教授：艾諾全?由格卡瑞韋（NS3/4A蛋白酶抑製劑）和呱侖他韋（NS5A抑製劑）組成，這兩個藥物都是抗病毒活性強、耐葯屏障高的新一代DAA，強強聯合以後的治療方案形成了三大特點：第一，泛基因型；第二，高抗病毒活性，即近100% SVR12率（mITT）；第三，高耐葯屏障，即療效不受基線RAS影響。
可能很多臨床醫生會問，為什麼格卡瑞韋/呱侖他韋療效這麼好，而且可以用8周短療程即達到很高的SVR12率？這是基於這兩個藥物的特點：
第一，體外抗病毒活性均高於同類DAA。體外藥效實驗顯示，格卡瑞韋和呱侖他韋對GT 1-6型複製子的整體抑製活性優於其他NS3/4A和NS5A抑製劑，所需的半最大效應濃度（EC50）都很低[4-5]（表1）。EC50是很重要的藥效評價指標，指能抑製50%病原體生長的藥物濃度，EC50值越低說明病原體對這個藥物越敏感，即藥物的抑製性越強。「而這兩個葯在體外實驗中可以看到它的EC50是很低的，所以它形成的作用強度是很大的。」表1 體外藥效實驗：格卡瑞韋和呱侖他韋具有高抗病毒活性
圖2 臨床試驗：格卡瑞韋和呱侖他韋起效快且抑製力強
4、3年隨訪病毒學抑製100%——療程縮短至8周並不影響患者的長期獲益
謝青教授：很多臨床醫生會擔心，療程縮短至8周會不會影響格卡瑞韋/呱侖他韋的長期療效，是否會出現因療程縮短所導致的複發或者病毒應答持久性降低？
可以明確的是無需擔心。因為格卡瑞韋/呱侖他韋方案在歐洲和美國上市比較早，他們已經率先啟動長期隨訪研究，觀察8周短療程方案應用後的病毒學應答持久性和安全性。2018年美國肝病研究學會年會上就有這樣一個報導，對370多例完成格卡瑞韋/呱侖他韋方案治療的慢性HCV GT1-6型成年感染者進行為期三年的停葯後隨訪[8]。從中期分析結果看：①獲得SVR的患者在最後一次隨訪時仍保持著病毒學抑製狀態，長期療效達到100%；②在整個三年隨訪過程中，沒有患者出現肝臟相關的安全性問題，無患者出現肝功能Child-Pugh分級變化。可見，「格卡瑞韋/呱侖他韋不僅療效好，而且應答持久，另外安全性和耐受性也都非常好。 」
結語：
艾諾全?（格卡瑞韋呱侖他韋片）目前已在全球59個國家和地區獲批（截止至2019年5月20日），並受到歐洲肝臟研究學會（EASL）、美國肝病研究學會（AASLD）和世界衛生組織（WHO）等國際權威指南推薦，成為全球C肝治療最為暢銷的DAA藥物之一，其在中國的上市不僅給我國患者帶來了更快速的治癒方案，而且也將開啟一場C肝治療的變革，8周短療程泛基因型治癒的新時代已經到來。其獨特化合物賦予了其高治癒率[SVR12率＞99%（mITT）][1]、短療程（8周）、泛基因型（GT1-6型）等優秀品質，給我國C肝防治帶來了前所未有的信心，這將是我國實現消除丙型肝炎美好願景的理想策略。參考文獻：（可上下滑動查看）
[1] Puoti M, Foster G R, Wang S, et al. High SVR12 with 8-week and 12-week glecaprevir/pibrentasvir therapy: An integrated analysis of HCV genotype 1–6 patients without cirrhosis[J]. Journal of Hepatology, 2018, 69(2): 293-300.
[2] European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):461-511.
[3] Cornberg M, et al. Real-world effectiveness and safety of glecaprevir/pibrentasvir in adults with chronic hepatitis C virus infection: A meta-analysis. EASL2019; oral presentation (PS-184).
[4] Ng TI, Tripathi R, Reisch T, et al. In Vitro Antiviral Activity and Resistance Profile of the Next- Generation Hepatitis C Virus NS3/4A Protease Inhibitor Glecaprevir. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62(1):e01620-17.
[5] Ng TI, Krishnan P, Pilot-Matias T, et al. In Vitro Antiviral Activity and Resistance Profile of the Next-Generation Hepatitis C Virus NS5A Inhibitor Pibrentasvir. Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61(5):e02558-16.
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[7] Sarrazin C, et al. Time to viral suppression does not impact SVR in patients treated with Glecaprevir/Pibrentasvir for 8 weeks. EASL2018; poster presentation (THU-384).
[8] Felizarta F, et al. Durability of Sustained Virologic Response and Liver Safety in Patients Treated with Glecaprevir/Pibrentasvir: A Long-Term Follow up Study. AASLD2018; Poster presentation (602).
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◆EASL2019述評丨國際慢C肝治療進入泛基因型8周時代：大規模臨床試驗、真實世界及長期隨訪數據分析
◆與時俱進，C肝治癒新時代——8周泛基因型方案艾諾全?(格卡瑞韋呱侖他韋片)超萬例真實世界證據解讀
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