血管健康日，你需要了解的降脂療法發展史

為呼籲人們重視血管健康，警惕動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），5月18日被設立為「全國血管健康日」。

血管是人體重要的「運輸通道」，但血液中有個危險因子，俗稱「壞」膽固醇（低密度脂蛋白膽固醇，LDL-C），它會導致動脈粥樣硬化斑塊，日積月累堵住血液流動的關鍵通道，觸發冠心病、心肌梗死、卒中等令人不寒而慄的心血管事件，威脅生命。

面對給血管「添堵」的LDL-C，有哪些降脂藥物相繼問市，讓患者看到血脂達標、降低心血管疾病風險的希望？一起沿著「壞」膽固醇被發現的歷史軌跡，盤點那些守護血管健康的「衛士」。

由「壞」膽固醇引發的降脂江湖

早在20世紀60年代，科研人員提出了「沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬化」的理論¹。1985年生物化學家們發現了危險因子LDL顆粒（低密度脂蛋白顆粒），在脂蛋白將脂質運送到全身發揮生理作用的過程中，部分脂質（如LDL-C）沉積在動脈壁，造成動脈粥樣硬化²。

而後，能讓LDL顆粒水準維持在適當範圍內的LDL受體（LDLR）也被發現：當血液經過肝臟時，LDLR會結合LDL顆粒，帶LDL顆粒到溶酶體裡降解，之後LDLR再返回細胞表面，結合更多LDL顆粒，循環往複，進而降低血漿中LDL-C的水準²。

LDLR及其再循環在血清LDL顆粒清除中發揮重要作用³

科學家們對膽固醇由淺入深的探索，並揭露了它是導致動脈粥樣硬化的「始作俑者」之一。由此，「降脂江湖」中也陸續問市降脂藥物，它們的藥理機制直指LDL-C……

膽固醇「剋星」齊集結，譜寫降脂藥物圖鑑

問市背景：

他汀的問市，是基於羥甲戊二醯輔酶A(HMG-CoA）還原酶的發現⁵，它當時被認定是膽固醇合成重要的限速酶之一。1978年，科學家們又證實了一種化學物質能夠有效抑製HMG-CoA還原酶的活性，該化學物質就是他汀⁵。此等重磅發現打開了降脂葯在臨床廣泛應用的大門。

降脂招式：

他汀類藥物通過抑製HMG-CoA還原酶，減少膽固醇的合成，繼而上調LDLR推動促進LDL顆粒的分解代謝,還同時可以輔助降低甘油三酯（TG）水準，輕微增加「好」膽固醇（HDL-C）的濃度⁶。

主要代表：

辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀

他汀一問市便迅速成為市場焦點，是當時臨床中對抗LDL-C，降低心血管事件的有效方式。但隨著他汀在臨床中擴大應用，局限性也逐漸顯露⁷。常規劑量的他汀對LDL-C的降幅約為50%⁸，即便他汀劑量加倍，LDL-C水準只能再降低6%，且中國人群對高強度他汀耐受性相對差，因高劑量他汀所致的不良反應發生率高⁹。

他汀治療對於部分高血脂患者來說仍存在瓶頸。在已接受他汀治療的病患中，還有很多ASCVD高危患者的LDL-C水準不能達標¹⁰，有效控制疾病的需求亟待解決。於是臨床上開始採用其他降脂手段，為降低LDL-C水準帶來新的解決方案。

降脂招式：

膽固醇吸收抑製劑顧名思義，是從抑製膽固醇吸收的原理出發。它與小腸壁上的L1型尼曼匹克樣蛋白1（NPC1L1）結合,選擇性地強效抑製小腸膽固醇和植物甾醇的吸收¹²。

主要代表：

依折麥布

臨床上推薦依折麥布10mg/d與常規劑量他汀聯用，可進一步降低心血管事件¹³。然而，「他汀+依折麥布」對LDL-C的進一步降幅約為20%¹⁴，仍無法滿足「LDL-C低一些更好一些」的期望¹⁵。

他汀的基石地位不可否認，而劑量翻倍產生的「6%瓶頸」和不良反應困境亟待解決。膽固醇吸收抑製劑在一定程度上提升降脂治療，但其對LDL-C降幅有限，仍無法有效滿足相當部分患者的降脂需求。

終於，一種生物降脂藥物於21世紀問世，給大幅度降脂治療、ASCVD防控帶來全新解決方案，翻開血脂管理的全新篇章。

上市背景：

PCSK9抑製劑研發背景，也要從一種酶說起，它就是前蛋白轉化酶枯草溶菌素/Kexin 9型（PCSK9），是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶⁶。

PCSK9是2003年被首次報導出來，由來自加拿大和法國的科研人員們通過實驗和家系研究發現¹⁸。PCSK9與LDLR結合，干擾LDLR的再循環，降低肝臟清除血液中LDL-C的能力¹⁹，從而導致LDL-C濃度增高，使得心血管事件風險增加。這讓PCSK9成為降脂治療的一個重要靶點。

下調LDLR表達，使血漿LDL顆粒清除減少³

2007年，來自美國安進公司的科研團隊第一次解析並報導了PCSK9的晶體結構，並通過實驗證實PCSK9是通過與LDLR的緊密結合發揮作用的²⁰。

降脂招式：

PCSK9抑製劑依洛尤單抗是一種人單克隆免疫球蛋白G2，它能夠阻斷PCSK9介導的LDLR在肝內降解，從而讓LDLR的數量增加，這樣LDL-C的代謝能更有效地運轉起來，進而增進LDL-C的攝取和清除，降低血漿內LDL-C的水準。

PCSK9抑製劑靶向結合PCSK9，增加LDLR表達，增加LDL顆粒清除³

依洛尤單抗注射液已於2019年1月在我國獲批用於降低心血管事件風險，也是目前中國唯一獲批的PCSK9抑製劑，並且已於全國各城市落地，惠及廣大動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，開啟了降脂新時代。²¹

PCSK9抑製劑憑其安全性、有效性被稱為「繼他汀後，最具發展前景的降脂及抗動脈粥樣硬化藥物²²」。作為在國內唯一獲批的PCSK9抑製劑，依洛尤單抗注射液的調脂所用更是受到廣泛關注。一項納入了27,564名患者的心血管結局研究（FOURIER)結果顯示，依洛尤單抗在他汀基礎上，進一步降低LDL-C水準平均達59%20，並顯著降低相關心血管事件風險。

此外，一項納入了共計4465例LDL-C升高的患者的OSLER-1研究數據，在2018年美國心臟學會（AHA）科學會議上發布，研究表明依洛尤單抗安全耐受性良好，在長達5年的治療期間，不良事件保持穩定或下降，沒有發現新增的不良事件²³。

正因依洛尤單抗長期管理LDL-C的有效性顯著，醫界評估其能從經濟層面為廣大極高危ASCVD患者家庭減輕就醫經濟壓力。據調研模型分析，若中國高危ACSVD人群接受依洛尤單抗治療，預計可避免每年大量的心血管事件發生，從而將降低因心血管事件而產生的死亡案例，進而縮減由此產生的高額醫療費用支出²⁴。

由此不難看出，高危ASCVD患者家庭經歷著面臨疾病和死亡的痛苦，更負擔著沉重的經濟壓力。他們期待有效和可負擔的降脂療法將他們從負擔中解救。正如中國醫學科學院阜外醫院顧東風院士在「2019中國血脂管理高峰論壇」中的呼籲：「醫保部門應加快藥物經濟學評估，讓優質的藥物以老百姓負擔得起的價格覆蓋到更多的人群，造福老百姓。²⁵」

縱觀歷史，從膽固醇被發現至如今創新型降脂藥物的應用，百年來人們不斷與這一「沉默的殺手」抗爭著；從非藥物治療的外科手術，到他汀的問市，突破性地開啟藥物降脂治療的大門；從PCSK9的發現到依洛尤單抗的獲批，更是為當代人的血脂管理提供「突破瓶頸」式的解決方案。

降脂藥物堅守著保護「生命湧動通路」的初心，治療機制不斷創新，讓患者的高LDL-C水準得以顯著改善，降低他們罹患致命心血管疾病的風險。

在「血管健康日」這天，每個人都有必要切實地關心自己和家人的血管健康狀況，從了解「壞」膽固醇和降低「壞」膽固醇療法開始，主動管理血管健康。這樣，緩解我國心血管疾病嚴峻現狀，提升國人心血管健康整體水準的願景或許將很快實現。