一文讀懂 PCSK9 抑製劑：21 世紀的降脂利器

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如今，至少有 2.9 億中國公民面臨著健康「頭號殺手」—— 心血管疾病（CVD）的威脅。事實上，CVD 死亡佔居民總死亡原因的 40%，遠高於腫瘤及其他疾病¹。這位殺手最常見的「犯罪方式」，就是 動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），佔所有病因的 95% 以上¹。如果你覺得這個名詞太過「遙遠」，那麼 冠心病、心肌梗死、卒中你肯定不陌生，其實它們都屬於 ASCVD。造成該類疾病的一大誘因就是超標的 LDL-C（Low Density Lipoprotein -Cholesterol 低密度脂蛋白膽固醇），也就是俗稱的 「壞膽固醇」。早在 1961 年，膽固醇就被認為是心血管危險分子²³才被科學家們「揪」了出來。

《三高姐妹花，唯獨Ta不配有姓名？^3,4有了病因就可以尋找對症治療的方法。1987 年，第一個他汀類降血脂藥物在美國上市⁵，這之後，膽固醇吸收抑製劑、貝特類煙酸類等一系列調脂藥物也越來越多地出現在大眾的視野中，可這真的滿足了每一位 ASCVD 患者的需求嗎？其實不然。

研究表明

中國 ASCVD 患者在現有藥物治療下 LDL-C 水準控制不佳，DYSIS 研究顯示，在接受他汀治療至少 3 個月，極高危血脂異常患者 LDL-C 達標率僅為 23.9%⁷，部分家族性高膽固醇血症的患者甚至需要肝移植等手段以有效降低體內 LDL-C 水準^8,9。而一個蛋白的發現，打破了固有的治療模式，為想要有效控制血脂繼而減少心血管事件再發風險的患者帶來了新希望。 沒有蛋白酶活性的前世蛋白酶¹⁰2003 年，加拿大蒙特利爾臨床研究院和法國的研究團隊發現了一個名字像繞口令一樣的蛋白酶—— 前蛋白轉化酶枯草溶菌素/Kexin 9 型，簡稱 PCSK9¹²。雖然 PCSK9 從結構和名稱上屬於蛋白酶，蛋白酶活性卻很低¹¹。這一特性，讓當時的科學家們都對它充滿了好奇。聯合研究團隊發現，在法國一個罹患家族性高膽固醇血症的家族中，其成員體內的 PCSK9 存在功能獲得型突變，功能表達強烈¹²。此後不久的達拉斯心臟研究中，則發現了一群體內 PCSK9 功能缺失型突變的非裔美國人，其體內膽固醇水準都偏低，心血管疾病發病率也十分低¹³。後續的試驗也證實，PCSK9 的功能與人類體內膽固醇的含量有關。那麼 PCSK9 到底是如何「作惡」的呢？

一般情況下，當血液經過肝臟時，肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）會結合低密度脂蛋白（LDL），帶其進入溶酶體中進行降解，之後 LDLR 則會返回細胞表面去結合更多循環中的 LDL 顆粒，進一步降低血漿 LDL-C 的水準。

PCSK9 的出現卻打破了這一和諧的循環作業。它與 LDLR 結合，干擾 LDLR 的再循環，降低了肝臟從血液中清除 LDL-C 能力¹⁴。從而導致患者體內 LDL-C 堆積，CVD 的患病風險增加。

脫穎而出的單克隆抗體藥物

2007 年，來自美國安進公司的科研團隊第一次解析並報導了 PCSK9 的晶體結構。並通過實驗證實 PCSK9 是通過與 LDLR 的緊密結合發揮作用的¹⁵

PCSK9 的晶體結構

只要能夠開發一個抗體，阻斷 PCSK9 與 LDLR 的結合，進而阻斷 PCSK9 介導的 LDLR 在肝內降解，就能增加肝細胞表面 LDLR 的水準，從而增進 LDL-C 的攝取和清除，降低血漿內 LDL-C 的水準¹⁶

如今國內唯一獲批的 PCSK9 抑製劑 – 依洛尤單抗，就是依據這個理念誕生的。

一項納入 27,564 名患者的心血管結局研究（FOURIER) 結果顯示，依洛尤單抗在他汀基礎上進一步降低 LDL-C 水準平均達 59%，心血管事件風險降低 15%，心梗事件風險降低 27%，卒中發生風險降低 21%，冠狀動脈血運重建術風險降低 22%¹⁵2018 年 11 月，目前為止研究周期最長的 PCSK9 抑製劑臨床試驗 OSLER-1 研究在美國心臟學會（AHA）科學會議上發布。為期五年的研究，進一步支持依洛尤單抗能夠 安全、有效、長期改善心血管預後北京大學第一醫院霍勇教授曾針對中國極高危 ASCVD 患者開展過強化降脂治療的衛生經濟學模型評估，他發現中國高危/極高危 ACSVD 人群若接受依洛尤單抗治療，每年預計可避免大量心血管事件，由此產生的直接醫療支出也將得到大幅縮減¹⁸。讓更多高危/極高危患者儘早獲得有效且可負擔的降脂療法，以實現良好的血脂（特別是 LDL-C）控制，減少心梗、卒中等事件的發生風險，才能避免由此產生的巨大醫療損失，進一步提到患者和其家庭的生活質量。

從 2018 年 7 月依洛尤單抗獲批用於成人或 12 歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血症，到 2019 年 1 月獲批成為中國首個用於成人ASCVD以降低心血管事件風險的 PCSK9 抑製劑。

依洛尤單抗距離進入到醫院和百姓的「尋常藥單」還遠嗎？

《請回答1999，如何讓故事重「心」開始》

參考文獻

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