用藥參考丨膽囊癌的靶向治療進展

隨著膽囊癌分子突變譜的研究，相應的靶向治療研究也讓我們看到了一定的臨床獲益和潛在的希望。

??膽囊癌（Gallbladder cancer, GBC）是指發生於膽囊（包括膽囊底部、體部、頸部以及膽囊管）的惡性腫瘤，其發病具有典型的地域性、種族和性別差異性。膽囊癌的發病率（我國）佔同期膽道疾病的0.4%-3.8%，相對罕見，但其早期癥狀隱匿，生物學行為惡劣，極易發生局部浸潤和遠處轉移，臨床上大多數膽囊癌患者被確診時病情已到晚期，失去了手術治療機會。目前晚期膽囊癌的治療主要以放化療為主，但治療效果都不佳，患者5年總生存率僅為5%，亟待行之有效的藥物改善晚期膽囊癌的治療現狀，提高患者的存活率。隨著近年來靶向藥物研發的突飛猛進和對膽囊癌基因突變研究的深入，發現膽囊癌中存在多種可用藥基因的變異，存在潛在的靶向藥物治療機會。

膽囊癌的分子突變圖譜

膽囊癌與膽管癌同為膽道系統腫瘤，但兩者的分子生物學特徵卻有顯著的差異。

?膽道系統腫瘤的分子突變圖譜

近年來，隨著對膽囊癌基因突變研究的不斷深入，越來越多的研究發現膽囊癌的發生過程中涉及多個基因及信號通路的變異。上海交通大學醫學院附屬新華醫院普外科劉穎斌教授團隊進行了57例膽囊癌-正常組織的WES測序，發現ErbB信號通路突變與膽囊癌進展密切相關。還有其他多項研究數據也表明膽囊癌中存在一些高頻的突變基因，比如TP53；KRAS；PIK3CA;ERBB2，CDKN2A等（如下圖所示）。

?膽囊癌的分子突變特徵

膽囊癌靶向用藥研究

隨著膽囊癌分子突變譜的研究，相應的靶向治療研究也讓我們看到了一定的臨床獲益和潛在的希望。

一項小規模的研究表明， HER2擴增的膽囊癌患者採用抗HER2治療（單抗）能夠獲得不同程度的臨床獲益；Mypathway 臨床試驗的HER擴增/過表達隊列中納入7例膽道癌患者，經曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯合治療後，2例PR（ORR為29%），3例SD>120天；提示抗HER2的治療可能是HER2擴增的膽囊癌患者的潛在治療選擇。

?HER2擴增患者經抗HER2治療後的臨床獲益情況

膽囊癌靶向用藥基因檢測

2017年ASCO會議上，來自MD Anderson的團隊報導了全面基因組測序（ComprehesiveGenomic Profiling，CGP）用於胰膽道惡性腫瘤相關研究（摘要號4076）；研究者採用FMI CGP連續檢測了491例晚期GBCs的腫瘤組織，CGP檢測包括315個癌症相關基因，與28個癌症常見融合基因相關的37個內含子，測序深度>550X。研究發現，部分膽囊癌病人還合併有激酶區的變異（尤其是體細胞拷貝數變異，SCNA），11q13擴增子，或BRCA2/ATM／INI1突變，這些病人仍然有機會接受靶向治療，在7例（1.4%）患者中檢測到BRAF，ALK或FGFR2/3基因重排。此外，7.8%的患者有BRCA2或ATM的基因變異，0.8%的患者有INI1缺失，提示這些患者可能分別從PARP和EZH2抑製劑治療中獲益。

膽囊癌跨適應症用藥案例

北京協和醫院肝膽外科趙海濤教授團隊報導了一例攜帶BRCA1突變的膽囊癌患者使用PARP抑製劑獲益的案例。患者是一名74歲男性，經診斷為膽囊癌合併肝門區淋巴結轉移，先採用腹腔鏡探查術考慮行姑息性切除，淋巴結清掃，術中發現疾病進展迅速，失去姑息手術治療機會，且患者身體情況不佳，無法耐受化療。後經NGS多基因panel檢測發現攜帶BRCA1致病突變，遂嘗試性選擇靶向藥物Olaparib治療，4周後對患者腹部CT進行檢測，發現肝內病灶明顯縮小。

?基線情況

?奧拉帕尼治療一月後

- 參考文獻

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