今日《細胞》重磅：諾獎級研究再獲進展！科學家們有望帶來新型癌症免疫療法

▎學術經緯/報導

今日，頂尖學術期刊《細胞》上刊發了一篇可能有著重要醫學轉化意義的文章。由兩名法國科學家長官的一支科研團隊開發出了一款全新的癌症免疫療法。在早期臨床試驗裡，它取得的成果令人充滿期待。

什麼是免疫療法？

2018年，諾貝爾生理學或醫學獎授予了兩名在癌症免疫療法領域做出開拓性工作的科學家，以表彰他們在這一革命性抗癌療法的研發中所做出的貢獻。

癌症免疫療法的機理很好理解。在人體的免疫系統裡，T淋巴細胞能夠對癌細胞發起攻擊。但T細胞上有一些抑製性的受體，它們就好像是剎車一樣，會抑製T細胞的活性。狡猾的癌細胞敏銳地發現了這點，會分泌一些與這些受體所結合的物質，「踩下剎車」，束縛住T細胞的手腳。而免疫療法則能解除這種束縛，讓T細胞恢復對癌細胞的攻擊能力。

作為一種革命性的抗癌療法，免疫療法有兩個特性：一方面，免疫系統會對癌症產生「記憶力」。一旦產生效果，就可以長期生效。一些接受了治療的患者，已經10年無癌，臨床上等同於「治癒」；但在另一方面，免疫療法也不是萬能葯。據統計，只有大約20%的患者能從免疫療法中獲得長期的收益。對於大部分患者來說，效果其實並不顯著。

這就不難理解，為何目前諸多科學家和新葯研發人員正在不斷開發新的免疫療法，以求造福患者。不幸的是，新葯研發並非坦途。一些原本被寄予厚望的新葯，也在臨床試驗中遭遇滑鐵盧。

新型免疫療法

失敗並沒有阻礙創新的步伐。昨天，我們報導了一種免疫療法的潛在新機制。在今天的這篇文章裡，一種新的免疫療法組合浮出水面。

這一療法背後的關鍵，在於一種叫做NKG2A的受體分子。它在T細胞和自然殺傷細胞（NK cell）表面有大量表達，而NKG2A與配體的結合，則會抑製T細胞和自然殺傷細胞的功能。

這就很類似我們上面提到的免疫細胞「剎車」了。同理，如果能抑製NKG2A與配體的結合，就有望釋放免疫細胞的活力。順著這一思路，研究人員們先做了一個體外實驗。他們發現，單獨使用NKG2A抗體或PD-L1抗體，都能提高免疫細胞的活性。而兩者一起使用，則能起到明顯更出色的效果。

▲聯合使用NKG2A抗體和PD-L1抗體，能夠顯著延長小鼠生命（粉色）（圖片來源：參考資料[1]）

隨後，研究人員們又在小鼠模型裡進行了測試。這一次，單獨使用NKG2A抗體沒有起到任何效果，小鼠的生存率和對照組差不多。而單獨使用PD-L1抗體則能拯救大約40%小鼠的生命。

有趣的現象來了。當NKG2A抗體與PD-L1抗體聯合使用後，這一數字從40%猛增到了75%，幾乎翻倍！這一結果也表明，NKG2A抗體與經典的腫瘤免疫療法有望形成協同，產生1+1大於2的效果！

臨床試驗

在這些積極結果之下，科學家們決定將這一策略應用於人類癌症患者的治療。但在這之前，我們還需要開發相應的藥物——顯然，用於小鼠的抗體，不能直接用在人類患者身上。通過一系列設計與改造，一款叫做monalizumab的抗體誕生了。它對於人類的NKG2A有極高的特異性。

在體外實驗中，這一抗體展現出了所預期的效果，有效提升了T細胞和自然殺傷細胞的抗腫瘤能力。於是，研究人員們註冊了多項早期臨床試驗，主要目的是評估安全性，而療效也被納入了考量。

▲多項臨床試驗正在進行中（圖片來源：clinicaltrials.gov）

截止到2018年3月9日，共有31名鱗狀細胞頭頸癌（SCCHN）患者接受了治療。這些患者被分為多組，分別接受不同劑量的monalizumab。此外，他們還接受了cetuximab的治療，這是一種EGFR抑製劑，已獲批治療頭頸癌。

在論文裡，科學家們分析了其中26名患者的臨床數據（另外5名接受治療的時間較短，還無法評估）。研究表明，藥物的耐受性較好，沒有出現嚴重的副作用。

▲研究的整體療效不錯（圖片來源：參考資料[1]）

而在療效方面，科學家們也觀察到了可喜的進展。26名患者中，有8名取得了部分緩解，超過30%。有14名患者的疾病得到穩定控制，超過50%。其中，更有一名患者的病灶完全消失！

▲一名患者的病灶消失了（圖片來源：參考資料[1]）

從歷史數據上看，monalizumab與cetuximab的組合也要優於cetuximab單獨治療。

值得一提的是，這些患者中，不少之前曾接受過現有免疫療法的治療，效果不佳。臨床試驗中展現的療效，彰顯了靶向NKG2A進行治療的可行性。

總結

研究人員們在論文最後指出，NKG2A抗體是一種充滿潛力的免疫檢查點抑製劑，能促進T細胞和自然殺傷細胞的抗腫瘤能力。這有望和現有的免疫療法產生互補，更好地治療癌症患者！

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

參考資料：

[1] Pascale André et al., (2018), Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.014

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