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Nature深度解讀:癌症免疫療法新靶點——NKG2A 前途不明

作者:曼話

藥物:NKG2A抗體

雜誌:Cell & Nature

亮點:癌症免疫治療有了新靶點——NKG2A,I/II期臨床試驗數據「給人期待」,但前途仍不明朗

近幾年,癌症免疫治療取得了前所未有的成功,但只有少數患者表現出持久的療效。改善臨床響應以及克服耐葯機制是該領域目前正面臨的挑戰,而阻斷其它抑製性免疫受體可能是一種可行的策略。

NKG2家族蛋白是複雜的受體-配體信號網路中的一類受體,兼具抑製性和激活性,是開發免疫檢查點抑製劑非常有吸引力的靶點。

圖片來源:Nature Reviews ClinicalOncology

NKG2蛋白是C型凝集素,可與細胞表面的CD94二聚。NKG2A是NKG2家族中的「抑製性」成員,表達在CD56hi NK細胞、NKT細胞和CD8+αβ T細胞一個亞群中。非經典MHC I類分子HLA-E是NKG2A-CD94的主要配體(上圖)。

雖然表達水準比經典MHC I類分子低約25倍,但HLA-E表達於大多數人體組織中。HLA-E結合來自經典MHC I類分子HLA-A、HLA-B、HLA-C和HLA-G的信號肽,以形成穩定、正確的摺疊。NKG2A–CD94與載肽HLA-E結合會導致NKG2A中基於細胞質免疫受體酪氨酸的抑製性基序磷酸化,從而導致抑製性信號的傳播,抑製來自激活性受體(如NKG2D、TCR)的競爭信號。簡言之,KG2A與HLA-E的相互作用抑製了NK細胞和T細胞的激活。

圖片來源:Nature Reviews ClinicalOncology

與其它受體-配體(如PD-1/PD-L1)類似,NKG2A–HLA-E這對免疫檢查點也被癌細胞利用來逃避免疫系統的攻擊。有研究顯示,高濃度的NKG2A–CD94陽性腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)與卵巢癌或結直腸癌患者更糟糕的生存有關。共培養實驗表明,癌細胞促進了CD8+ T細胞上CD94 和NKG2A的表達,並且耗竭(功能障礙)的TILs比周圍的其它T細胞表達了更高水準的NKG2A。

此外,先前的證據揭示,在多種不同的腫瘤類型中,HLA-E相對於正常組織過度表達。荷蘭萊頓大學的Nadine van Montfoort等在去年11月發表的一篇Cell論文中進一步證實了這一點。

圖片來源:Cell

研究發現,腫瘤細胞會異常表達HLA-E,因此,導致了NKG2A介導的癌症疫苗耐藥性。而頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)活檢樣本顯示,NKG2A主要表達在CD103+CD8+組織駐留瘤內T細胞(tissue-resident intratumoural T cells)上,且這種表達與更差的臨床結果相關。

圖片來源:Cell

研究還證明,利用基因敲除或抗體抑製NKG2A或其配體Qa-1(鼠源的HLA-E)後,CD8+T細胞響應癌症疫苗(peptide vaccination)產生的抗腫瘤活性可被修復。在小鼠腫瘤模型中,抑製NKG2A的抗體monalizumab結合一種設計用以刺激抗腫瘤免疫反應的癌症疫苗,能夠降低腫瘤生長,增加無進展生存時間。

該論文的共同第一作者Michael J. Korrer認為,NKG2A目前看起來可能是第三個最成功的免疫治療檢查點,這非常令他們興奮。

不過,美國H. Lee Moffitt 癌症中心與研究所的兩位科學家卻表示,儘管這些令人信服的證據表明,阻斷NKG2A可誘導有效的抗腫瘤免疫力,但NKG2A免疫檢查點抑製劑的臨床療效尚不清楚。

Montfoort等使用的NKG2A抗體monalizumab是一種first-in-class人源化IgG4抗體,可阻止NKG2A–CD94與HLA-E結合。

Monalizumab的首個人類I/II期臨床試驗(NCT01370902)在類風濕關節炎患者中進行。儘管初步的安全性數據良好,但未達到類風濕關節炎相關的終點,因此,被暫停了在這方面的進一步開發。之後,科學家們又開展了用monalizumab單葯治療婦科惡性腫瘤患者的I/II期臨床試驗(NCT02459301),結果顯示,無放射顯像響應(no radiographic responses)。這一結果還導致了HNSCC新輔助試驗(NCT02331875)的提前終止。

圖片來源:Cell

儘管遭遇了這些挫折,但基於monalizumab的聯合治療可能仍然值得期待。Montfoort等發文的同一天,一個法國科學家團隊在另一篇Cell論文中證實,來自轉移或複發性HNSCC患者的I/II期臨床試驗的數據表明,在40例響應可評估的患者中,cetuximab(EGFR抗體)+monalizumab獲得了27.5%的總緩解率(ORR),而在早期的研究中,cetuximab單獨用藥的ORR為13%。

圖片來源:Cell

儘管這些結果表明,在聯合治療中通過阻斷其它免疫檢查點有望提高癌症患者NK細胞和CD8+ T細胞的抗腫瘤活性,但cetuximab+monalizumab的聯合治療響應似乎不如PD-1療法持久。在一項試驗更新中,11名響應者中僅有3人還處在緩解狀態。

此外,由於試驗排除了cetuximab難治性患者,因此,需要進行更大規模的試驗來確定monalizumab是否會增加cetuximab的治療益處。

圖片來源:Cell

那麼,NKG2A免疫檢查點抑製劑能否與PD-1/PD-L1抑製劑產生協同作用呢?有研究顯示,微衛星穩定結直腸癌患者通常對PD-1軸抑製劑沒有響應,然而在monalizumab+durvalumab(一款PD-L1抗體)的試驗中,39名患者中有3例出現了響應,但中位響應持續時間只有3.7個月。目前,還未見monalizumab+PD-1/PD-L1抑製劑治療其它實體瘤的臨床數據報導。

科學家們認為,基於目前的數據,我們應對NKG2A免疫檢查點抑製劑的持謹慎態度。這是因為,之前,靶向殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3的抗體lirilumab在與PD-1抗體聯合的一項臨床試驗(NCT017014739)中顯示出了很有前景的響應率,但不幸的是,這一結果未能在更大規模的臨床試驗中得以驗證。他們希望,monalizumab不會有類似的命運。

總結來說,現有的證據表明,在臨床前癌症模型中,NKG2A抑製劑能夠修復NK細胞和T細胞效應器的功能。此外,在部分轉移性結直腸癌或頭頸癌患者中,NKG2A抑製劑聯合其它抗體顯示出了令人鼓舞的響應。不過,目前,還缺乏預測患者對NKG2A抑製劑響應的生物標誌物,並且,還需要更大規模的臨床試驗來驗證,是否NKG2A抑製劑會成為癌症免疫療法的新生力量。

備註:兩篇Cell論文於2018年11月29日發表,Nature旗下Nature Reviews Cancer於去年12月12日發表了1篇Research Highlight ;2019年3月1日,Nature Reviews Clinical Oncology又發表1篇觀點文章。

相關論文:

[1] Nadinevan Montfoort et al. NKG2A Blockade Potentiates CD8 T Cell ImmunityInduced by Cancer Vaccines. Cell(2018).

[2] PascaleAndré et al. Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumorImmunity by Unleashing Both T and NK Cells. Cell(2018).

相關資料:

1# The NKG2A immunecheckpoint — a new direction in cancer immunotherapy

2# Checkpointahead — be prepared to stop!

3# Discoveryof new "checkpoint" points to new cancer immunotherapy option

4# 人類白細胞抗原HLA-E分子及其應用研究進展


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