抗癌管家提示：PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領癌症治療的變革，為患者帶來新的希望的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身的免疫系統抵禦、抗擊癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實質性改善患者總生存期。
那麼PD-1到底該怎麼使用呢？就讓我們一起來了解一下——使用PD-1之前要知道的十件事！
一、PD-1抑製劑的療效如何？
在絕大多數、未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑製劑的有效率，其實並不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。
PD-1抑製劑有效率偏低，為何學術界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑製劑療效的持久性。百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。由於免疫系統具有記憶功能，因此一旦PD-1抑製劑起效，其中部分病友實現臨床治癒，也就是說五年、十年不複發、不進展、長期生存。尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經觀察到了類似的現象：PD-1抑製劑的出現，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！
此外，通過聯合治療，把原來不適合PD-1抑製劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。目前，PD-1抑製劑主流的搭檔有如下幾個：
（1）聯合另一個免疫治療藥物：PD-1抑製劑聯合CTLA-4抗體，已經被批準用於惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經成功。此外，IDO抑製劑、TIM-3抑製劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新葯，正在研發中。
（2）聯合化療：PD-1抑製劑聯合化療，已經被批準用於晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療；類似的方案，用於胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數據。
（3）聯合放療：PD-1抑製劑聯合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數據；回顧性研究甚至提示，放療聯合PD-1抑製劑，可以將生存期提高數倍。
（4）聯合靶向葯：PD-1抑製劑聯合抗血管生成的靶向葯（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯的初步數據；但聯合EGFR抑製劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當心，可能發生嚴重的副作用。
（5）聯合溶瘤病毒：PD-1抑製劑聯合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發中。
（6）聯合個性化腫瘤疫苗：基於腫瘤基因突變所產生的新生抗原（neoantigen），可以設計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯合這類私人訂製、個性化腫瘤疫苗，已經有初步的成功經驗，可以預防腫瘤複發，可以初步臨床治癒晚期腫瘤。
（7）聯合特異性腫瘤免疫細胞治療：PD-1抑製劑聯合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數據。
二、五種PD-1療效的預測因子
圖片來源：攝圖網
購買PD-1葯仍是一筆很大的開支，但最最讓人心塞的是，有些患者花了這麼多錢，卻沒有得到較好的治療效果。百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益，換一句話說，那些不能獲益的患者錢白花了。我們總結了最近關於預測PD-1療效的相關研究，找出以下五種預測因子，希望能夠幫助患者節約時間和金錢。
1、PD-L1表達水準
PD-1與PD-L1如同一對「情侶」，其中PD-1位於免疫細胞的表面，而PD-L1則位於腫瘤細胞的表面。這對「情侶」一旦結合，負責殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作「朋友」，從而不再對其進行攻擊。
2、腫瘤突變負荷（TMB）
TMB是一種定量的生物標誌物，它表示了人體內每百萬個鹼基中發生錯誤的數量。具有高TMB的腫瘤細胞具有較高的新抗原水準，這被認為可以幫助免疫系統識別腫瘤並刺激抗腫瘤T細胞的增殖和抗腫瘤反應。
3、高微衛星不穩定性（MSI-H）
目前獲得FDA批準認可的免疫治療標記物有MSI（dMMR）和PD-L1，可以評估免疫治療藥物用藥獲益與否。
微衛星是我們人體基因中的一小段DNA片段。DNA中的鹼基對可能由於走丟了或者沒站對位置導致這條隊伍出現了問題，也就形成了微衛星不穩定性。而這種沒排好隊的DNA片段常常出現在腫瘤組織中，我們將其稱之為MSI-H。
帶有MSI-H變異的腫瘤分布非常廣泛，出現在結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、肝細胞癌、卵巢癌、子宮頸癌、腎細胞癌、肺癌、攝護腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多個癌種中。也就是說，上述MSI-H腫瘤患者均可能從PD-1藥物中獲益。
4、腫瘤浸潤T細胞含量
PD-1/PD-L1治療的根本在於激活T細胞，使其更好地對抗腫瘤。但如果腫瘤微環境中毫無T細胞的蹤影，那麼PD-1藥物還能發揮作用嗎？
已有相關報導，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細胞浸潤有關，若是腫瘤中無腫瘤浸潤T細胞，PD-1藥物將毫無用武之地。所以，腫瘤組織中有豐富的T細胞，那它對免疫療法的響應較高。
5、中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）
NLR是指血常規中性粒細胞與其它淋巴細胞計數的比值，它是全身性炎症的標誌物，並且與各種癌症患者的臨床收益相關。詳情點擊：如何提前預知PD-1的療效？五大預測因子全面解析！
三、PD-1/PD-L1單抗可以超適應症使用嗎？
國家衛健委特彆強調了超適應證使用的問題，國家批準應用的適應症，才能在臨床上使用。如果國家不批，醫生在臨床上使用，叫超適應證使用，這是沒有法律保護的。超適應症用藥在法律法規層面上是違反了國家規定。
另外，獲批適應證也關係到一個藥物會不會很快進入醫保，也牽涉到一個慈善供葯的問題。中國各大藥廠都推出了慈善供葯的政策，如患者用夠幾個療程以後，如果有效就可以免費用藥。而且，一定是在這個藥物的適應症之內才能推出慈善供葯。
但是，如果一個葯在國際上已經有臨床試驗結果，國際上也已經有藥品監管部門批準了適應證，而中國因為各種情況，導致藥物已經上市但某些適應證還沒有獲批，在這種特殊情況下使用是可以的。百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。但是，如果一個葯在國外沒有獲批適應證，在國內也沒有獲批適應證，這是不可以在臨床上使用的。即使是病人要求，醫生也不應該答應。
根據衛健委2018年9月發布新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2018年版），中國腫瘤病人在「特殊情況下"也可以獲得創新藥物的治療，這時候醫生在特定情況下使用PD-1單抗，就不會犯法，否則就是犯法了。
四、PD-1是否會引發免疫風暴？
圖片來源：攝圖網
PD-1常見副作用就是皮疹、發熱等，常見的流感樣癥狀包括，退燒、止痛、多休息等，對症治療即可。
免疫性炎症，如肺炎、肝炎、腸炎等：需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對於病情較重的，還需要加上環磷醯胺、霉紛酸脂等免疫抑製劑。
發生細胞因子風暴的患者：需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗。
用藥前的評估，需要找有經驗的醫生來做，這點非常重要！
五、如果PD-1起效，應該用多長時間？
目前國內外的標準方案是：手術或同步放化療後，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑製劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉移的患者，建議用滿2年。百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。若使用PD-1抑製劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次後，酌情停葯或調整劑量和間隔。
六、PD-1抑製劑耐葯後該怎麼辦？
對PD-1抑製劑有效的患者，一般來說，療效較持久；但是，大概有30%左右的患者，會出現疾病的耐葯。
1、PD-1耐葯後繼續使用PD-1藥物：
客觀緩解率（ORR）為19%，總生存期（OS）為24.4個月
FDA匯總了8個針對黑色素瘤的臨床試驗數據，共2624例患者使用PD-1單抗，其中1361例（52%）患者「無效」，腫瘤直接增大（原發耐葯）或者先縮小後增大（繼發耐葯）。針對這1361例患者，其中有692例患者因為自身狀態不錯，決定繼續用PD-1葯；669例患者停止了PD-1治療，結果發現：
●PD-1有效的患者，中位生存期高達32.5個月；
●PD-1無效後繼續用藥的患者，有效率19%，中位生存期24.4個月；
●PD-1無效後徹底放棄PD-1治療的患者，中位生存期只有11.2個月。
2.PD-1無效後更換PD-1抗體：
Keytruda無效後使用Opdivo：疾病控制率（DCR）為45%
在2016 ASCO會議上，報導了梅奧使用默沙東的PD-1抗體Keytruda治療過140例惡黑患者，其中70例有效，70例人無效，百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。他們系統的分析了這70例無效患者中的43例的後續治療過程。43例患者中的22例更改為使用BMS的PD-1抗體Opdivo或者聯合CTLA-4抗體，或者繼續Keytruda聯合化療。結果7位患者腫瘤縮小，3位患者腫瘤穩定無進展，疾病控制率達到45%。
3.PD-1無效後更換使用CTLA-4抗體或者雙免聯合：
一批PD-1抗體單葯失敗的惡黑患者的後續治療研究：
A組47位患者PD-1治療失敗之後使用CTLA-4抗體Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B組37位患者PD-1治療治療失敗之後使用CTLA-4抗體Yervoy聯合PD-1抗體Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤三期臨床數據顯示：Yervoy作為一線藥物，對惡黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究顯示A組數據與此前Yervoy三期數據差異不大，提示先使用PD-1無效不影響後續使用Yervoy。
4.PD-1無效，可嘗試免疫聯合化療/放療：
聯合化療：近期，《臨床腫瘤研究》（CCR）雜誌發表了一項有趣的基礎與臨床綜合探索性試驗，提示：吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發揮較好的協同作用。在這篇論文裡，來自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個特殊的病例：晚期惡性間皮瘤患者，單獨用PD-1抗體或者單獨用吉西他濱化療均無效，但接受PD-1抗體聯合吉西他濱治療，腫瘤明顯縮小。
聯合放療：有研究顯示，局部放療可以上調γ-IFN的表達，使得親代及耐葯腫瘤細胞MHC-1類分子表達增加，恢復親代和耐葯腫瘤細胞對抗PD-１抗體的治療反應性，因此，放療可以在一定程度上逆轉PD-１抗體的耐葯。免疫治療聯合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。
5.PD-1單抗無效後更換為PD-L1單抗：
當PD-1抗體耐葯導致無效的情況時，著名免疫學專家陳列平教授曾經指出，部分PD-1單抗耐葯的患者使用PD-L1單抗藥物後依然會有效。百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。機體對PD-1單抗耐葯的原因並不是真正的腫瘤藥物耐葯，是基於機體對藥物抗體自身的抗原屬性產生了抗體，免疫學上稱為抗抗體。也就是說患者不是對這個靶點耐葯了，還是對藥物本身的動物源屬性產生了抵抗，再換另一種來源的此類藥物依然能否起效。特別針對使用PD-1單抗後，副反應增大的患者。
不過2018年歐洲腫瘤學會議上，報導了一個案例：一個61歲的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗體O葯治療，然後副作用不能耐受，自行換成了PD-L1抗體T葯；用T葯1次後，患者就出現了嚴重的心肌炎，搶救無效死亡，所以這個更換方案有待商榷。
6.免疫新葯雨後春筍，仍處在研，期待上市
針對新靶點的免疫檢查點抑製劑：IDO、LAG-3、TIM-3等靶點，是目前研究最多的。目前新葯仍處於在研階段，期待早日上市，造福更多免疫耐葯的患者。
七，PD-1單抗可以更換嗎？
有的患者想問，自己一開始吃的K葯，國內的PD-1上市後價格便宜很多，可不可以換成國產的呢？國內的專家認為：
不是所有PD-1/L1單抗都一樣。我們舉個例子，輝瑞跟默克雪萊諾的PD-L1單抗（Avelumab）在二線治療非小細胞肺癌的臨床研究（JAVELIN Lung 200）結果失敗了，這至少證明PD-1單抗和PD-L1單抗的臨床療效是不一樣的。另外，我們現在也知道在中國有一些PD-1單抗有獨特的毒性。
所以，總體而言，目前沒有證據證明不同的PD-1單抗在臨床治療上必定會有相同的臨床結局，也沒有證據證明它們之間是可以替換使用的。
八、患者使用前需要注意哪些事項？
首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑製劑：病情進入終末期、臥床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人；百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。做過肝移植、腎移植的病人；有系統性紅斑狼瘡、白塞病、乾燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。
其次，使用PD-1抑製劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然後再使用：血常規、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部超音波、胸部X線。
最後，也是最重要的一點：越來越多的證據支持，PD-1抑製劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，儘早用。
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