Keytruda
獲得國家藥品監督管理局批準
正式在中國上市
2018年7月26日/醫麥客 eMedClub/--PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，也是過去幾年中治療癌症最成功的方法之一，被譽為「抗癌神葯」，連美國前總統卡特都為其代言。
該療法旨在利用人體自身的免疫系統抵禦癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者總生存期。
事實上，PD-1/PD-L1抑製劑已經成為多種癌症如轉移性黑素瘤，非小細胞肺癌（NSCLC），腎細胞癌（RCC）和膀胱或尿路上皮癌的前線治療藥物。
目前PD-1/PD-L1抑製劑已經有5家產品上市，正在進行臨床試驗的公司超過20家國內外企業，以評估包括乳腺癌、惡性血液腫瘤等其他癌症治療中的作用。
2018年7月25日，默沙東PD-1單抗Keytruda（帕博利珠單抗）獲得國家藥品監督管理局批準正式在中國上市，用於一線治療後疾病發生進展的局部晚期或轉移性黑色素瘤。
Keytruda正式在中國上市（圖片來源：CFDA）
相信各位麥粉還記得，中國CFDA在一個月之前剛剛批準了百時美施貴寶PD-1單抗Opdivo（納武利尤單抗），用於二線治療非小細胞肺癌。毫無疑問，Keytruda成為了繼Opdivo之後第2個在中國上市的PD-1/PD-L1單抗藥物。
首個在中國上市的PD-1單抗Opdivo與昨天剛上市的Keytruda
（圖片來源：Korea Biomedical Review）
對比兩個已在中國上市的PD-1單抗
腫瘤免疫治療領域研究熱點主要集中在抗程式性死亡-1（PD-1）受體等免疫檢查點抑製劑上，它和傳統的化療和靶向治療不同，主要是通過克服患者體內的免疫抑製，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，是一種全新的抗腫瘤治療理念。
此次獲批的抗 PD-1 受體的全人源單克隆抗體，可通過封閉 T 淋巴細胞的 PD-1，阻斷其與腫瘤細胞表面 PD-L1 結合，解除腫瘤細胞對免疫細胞的免疫抑製，使免疫細胞重新發揮抗腫瘤細胞免疫作用而殺傷腫瘤細胞。
近幾年，隨著醫學研究的不斷深入，以PD-1為代表的免疫藥物在癌症研究和治療領域大放異彩。其中，抗癌效果最突出的當屬PD-1抑製劑Opdivo和Keytruda了。目前，這兩種PD-1抑製劑已經獲批治療多種癌症，為患者的重生帶來了新的希望。
從中國上市時間來講，Keytruda比Opdivo晚了1個多月，但二者適應症不同。Keytruda獲批上市針對的是晚期惡性黑色素瘤，它是目前國內唯一獲批針對這個患者群體的PD-1抑製劑，而且從遞交到獲批用時164天，創下了中國進口抗腫瘤生物製劑最快審批記錄。而Opdivo此前獲批的是用於二線治療非小細胞肺癌，並且從遞交上市到獲批歷時226天。
在全球範圍內，Keytruda 和 Opdivo在2014年上市以來，Opdivo憑藉廣泛的適應症力壓Keytruda，銷售額增長迅猛，截止2016年底，Opdivo獲批用於黑色素瘤、NSCLC、腎細胞癌、頭頸癌和經典霍奇金淋巴瘤，Keytruda獲批用於黑色素瘤、NSCLC、頭頸癌，Opdivo先發優勢顯著，增長動力十足。
雖然Keytruda的上市時間也在Opdivo之後，但是根據默沙東和百時美施貴寶兩家公司2018年度Q1財務報表，Keytruda的銷售額大有趕超Opdivo之勢。
截止2018年第一季度，PD-(L)1抗體市場中，Opdivo市場份額達47.3%，Keytruda市場份額45.8%，Opdivo和Keytruda成為該市場兩顆最為耀眼的明珠。
其中，BMS旗下Opdivo銷售量為15.11億美元，同比增長34%；默沙東旗下Keytruda銷售量為14.64億美元，同比增長142%，雙方的差距已經縮小到了0.47億美元。再對照雙方同比增長速度，分析人士指出：Keytruda的銷售額有望在2018第二季度第一次超越Opdivo。
造福中國黑色素瘤患者
2015年美國前總統卡特的代言讓Keytruda在全球範圍內一戰成名，還因此收穫了「卡特總統用過的葯」昵稱。卡特總統使用Keytruda配合放療的組合療法，結果本來出現了已經出現肝轉移，甚至是腦轉移的黑色素瘤完全消失了。當年12月，幾乎全世界的媒體都爭相採訪報導了卡特總統戰神癌症的傳奇故事。可以說，黑色素瘤適應症是Keytruda濃墨重彩的一筆。
戰勝黑色素瘤的卡特總統（圖片來源：Celebrity Diagnosis）
黑色素瘤是一種來源於黑色素細胞的惡性腫瘤，是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種。隨著黑色素瘤生長，癌細胞會滲透到皮膚和粘膜中，最終到達血管或淋巴通道，並迅速傳播到整個身體和主要器官。一旦發生轉移，患者的5年生存率僅為4.6%。由於死亡率高、轉移率高、治療難度大，黑色素瘤被稱為「癌中之王」。
Keytruda是第一個獲得上市批準的可以阻礙PD-1的藥物，PD-1是一種細胞信號通路，它抑製身體的免疫系統攻擊黑色素瘤細胞。值得注意的是，患有BRAF V600E突變陽性黑素瘤的患者也不需要接受先前的BRAF抑製劑治療。
美國NCCN腫瘤學臨床實踐指南（NCCN指南?）推薦KEYTRUDA用於一線治療（1類）/二線/後續治療轉移性或不可切除的黑色素瘤（2A類）。
KEYTRUDA治療晚期黑色素瘤的臨床數據：
55％患者的生存期（OS）達到2年
對比伊匹單抗，總體響應率（ORR）提高近3倍
上述數據來源：Keytruda官網
另外，由於黑色素瘤的發病情況在中西方差異明顯，因此西方國家的臨床數據對中國患者而言，參考價值受到了一定的影響，但按照此次CFDA的批準上市，Keytruda都被攻克了。
在美國，約有5%的新發癌症是黑色素瘤，這種癌細胞來源於產生黑色素、決定皮膚顏色的皮膚細胞。根據美國國家癌症研究所（NCI）的預測，今年美國將有76100人被診斷患有黑色素瘤，其中將有9710人死於該疾病。而在中國，黑色素瘤發病率為0.6/10萬，屬於罕見病，但近年來呈上升趨勢。
從發病原因來看，西方人的黑色素瘤多與紫外線過度照射有關，而我國黑色素瘤發病與紫外線照射關係不大，多與不恰當處理有關，如擅自使用雷射、繩勒、鹽醃和刀剪等。
從發病部位來看，西方人黑色素瘤多分布在皮膚淺表（稱為皮膚型），而我國約50%的黑色素瘤分布於四肢末端的皮膚，如足、手和甲下等位置（稱為肢端型），更容易發生移行轉移；另外還有20%為粘膜型（白種人這種類型不到1%），主要發生在消化道、鼻腔、鼻旁竇、泌尿系統粘膜，惡性程度較皮膚型黑色素瘤更高，預後較差。
我國黑色素瘤發生部位以皮膚最為常見，其次為黏膜來源，其他部位相對少見。
黑色素瘤是一類起源於黑色素細胞的高度惡性腫瘤，可發生於皮膚、黏膜（消化道、呼吸道和泌尿生殖道等）、眼葡萄膜、軟腦膜等不同部位或組織。近年來，隨著包括分子靶向治療和免疫治療在內的黑色素瘤治療方法的進展，我國已經制定了黑色素瘤臨床診療指南，目前迫切需要黑色素瘤的規範化病理診斷作為精準治療的基礎和保障。
關於Keytruda的最新進展
7月3日，默沙東宣布美國FDA接受了Keytruda（pembrolizumab）的補充生物製劑許可申請（sBLA）。該申請意味著Keytruda與卡鉑-紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇的聯合使用，有望作為轉移性鱗狀非小細胞肺癌（sNSCLC）的一線療法，並且不用考慮PD-L1的表達水準。
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7月12日，默沙東宣布美國FDA接受了該公司為Keytruda (pembrolizumab) 的補充生物製劑許可申請 (sBLA) 並且授予其優先審評資格。在這項申請中，Keytruda將用於治療已經接受過其它療法治療的晚期肝細胞癌 （HCC）患者。FDA預計將在今年11月9日之前完成審批。
而在今日，默沙東宣布在一項3期臨床試驗中，Keytruda（pembrolizumab）作為複發或轉移性頭頸鱗狀細胞癌的一線療法顯著延長了患者的總生存期（OS），達到了主要臨床終點。值得一提的是，這也是首個在一線治療該疾病中表現出優異總生存期的PD-1單抗。
來源：
https://www.keytruda.com/hcp/melanoma/
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