2018ADA糖尿病診療指南:二甲雙胍經典葯地位依舊

二甲雙胍憑藉出色的療效與安全性成為糖尿病領域的基石治療藥物，雖然近期糖尿病起始一線用藥的選擇出現爭議，但最新國內外糖尿病指南繼續肯定了二甲雙胍在糖尿病治療中的地位。關於二甲雙胍的「自證」和推陳出新，且聽筆者娓娓道來。

來源 | 醫學界內分泌頻道

糖尿病患病率攀升，經典葯卻被忽視？

在全球慢性疾病「井噴」的時代，糖尿病作為可帶來心血管疾病、慢性腎病等風險的典型慢病，已從少見變得流行。第八版全球糖尿病地圖^【1】顯示，2017年全球有4.25億糖尿病患者，中國作為全球糖尿病患者最多的國家（約有1.14億），糖尿病患病率已從1980的0.67%^【2】升至2013年的10.4%^【3】。

導致這種劣勢的原因不只是全球糖尿病診斷率低，更在於不容樂觀的臨床用藥情況^【3】。一項回顧性隊列研究^【4】顯示，儘管二甲雙胍被多項權威指南推薦為一線治療選擇，卻僅有58%的2型糖尿病（T2DM）患者在起始治療時選擇了二甲雙胍。同時研究也發現，與選擇二甲雙胍的患者相比，選擇磺脲類及噻唑烷二酮類藥物的患者需要強化治療的幾率更高，停葯率更高，不良心血管事件及低血糖風險也顯著更高。

作為當前全球應用最廣泛的口服降糖葯之一，二甲雙胍具有良好的單葯／聯合治療的療效和安全性，在預防糖尿病心血管併發症方面亦有明確的臨床證據，是世界範圍內糖尿病治療的核心用藥^【5】。本應得到大量應用的藥物反而被忽視，這種情況值得深思。

指南、研究更新後，二甲雙胍顯示「老當益壯」

從表面來看，二甲雙胍在糖尿病領域的地位似乎受到衝擊，但從近幾年更新的指南及研究來看，「二甲雙胍股」依舊堅挺。

在降糖治療方面，《二甲雙胍臨床應用專家共識》^【6】指出，二甲雙胍具有可靠的短/長期降糖療效，單獨使用可有效降低T2DM患者的餐前/餐後血糖水準及糖化血紅蛋白（HbA_1c）^【7-9】水準，且不受體重影響^【10】。並有研究證實，在相似的基線HbA_1c條件下，最佳劑量（2000ｍｇ/ｄ）的二甲雙胍降糖療效顯著強於其他口服降糖葯^【11】。該共識繼續認可了二甲雙胍在糖尿病治療中的基石地位。

在糖尿病防治方面，國際糖尿病聯盟全球T2DM指南^【12】和《2018 ADA 糖尿病醫學診療標準》^【13】提出，二甲雙胍能有效降低糖尿病前期人群發生T2DM的風險，且具有良好耐受性和長期有效性^【14】，血糖代謝受損、年齡小於60歲的肥胖人群可使用二甲雙胍進行乾預。

的降糖藥物之一^【15】。UKPDS研究^【16】發現，新診T2DM患者經二甲雙胍治療20年後，糖尿病相關終點事件和死亡分別減少32%和42%，全因死亡和心肌梗死風險分別降低36%和39%。Vanderbilt研究則證實二甲雙胍對於糖尿病患者的心臟病、中風和死亡風險的正面受益多於磺醯脲類藥物。

最近，2018美國糖尿病協會（ADA）年會公布的一項研究^【17】顯示，與安慰劑相比，二甲雙胍2000mg/d治療12個月可以顯著降低合併糖尿病前期和/或胰島素抵抗的非糖尿病冠心病患者的左心室品質指數、診室血壓、體重和氧化應激，為二甲雙胍的心血管獲益又添力證。

在安全性方面，二甲雙胍低血糖及肝腎損害風險很低，胃腸道反應多為一過性，長期使用不增加高乳酸血症和乳酸酸中毒的風險^【18,19】，是適合糖尿病患者長期使用的安全藥物。

綜上，二甲雙胍的療效、獲益、安全性等方面不論在指南還是循證醫學試驗中均得到了一直以來的認可，《2018 ADA 糖尿病醫學診療標準》^【13】以及《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》^【20】也延續了二甲雙胍作為糖尿病治療的首選藥物，並指出若患者無禁忌證，二甲雙胍應作為T2DM藥物治療的首選，且應一直保留在糖尿病治療方案中，二甲雙胍將持續佔據糖尿病領域中的重要位置。

胃腸道反應影響依從性？腸溶膠囊劑型來幫忙

從以上證據來看，二甲雙胍作為口服降糖葯的優勢可見一斑，患者依從性或許是左右醫生或患者選擇口服降糖葯的主要原因。

二甲雙胍常見不良反應包括腹瀉、噁心、胃脹、乏力、消化不良等，為降低此類情況的發生，有專家提出，起始應用二甲雙胍時，應從小劑量開始應用，多數患者隨著治療時間的增加可逐漸耐受或癥狀減少，但該方案仍不夠完美。

現在，改變劑型是解決這一問題的突破點。君力達（鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊）具有一項製作鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊的專利技術，具有雙層防酸效果的腸溶膠囊可有效達到保護藥物靶向釋放的作用。

國內研究表明，二甲雙胍腸溶膠囊降糖療效優於二甲雙胍腸溶片且不良反應更少^【21,22】。國外研究則發現，在給予曾服用二甲雙胍腸溶片或其他降糖藥物的患者二甲雙胍腸溶膠囊治療後，除降糖效果顯著增強外，因二甲雙胍所致的胃腸道不良反應也顯著下降，超過78%的患者對此感到滿意^【23】。

此外，因實際臨床中約有80％的糖尿病患者合併超重或肥胖^【24】，此情況需得到醫護人員關注。有證據顯示，肥胖症患者經常規乾預後加用鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊，可顯著降低胰島素抵抗、有效預防糖尿病發生率、輔助減輕體重^【25】。因此鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊更符合當下糖尿病臨床實際需求，值得在實際工作中推廣應用。

二甲雙胍作為糖尿病一線治療選擇，在降糖療效、心血管獲益、安全性、依從性、長期用藥經驗等方面均能滿足國內患者的需求，值得為糖尿病領域重視，並將造福更多國內患者。

REF:

【1】International Diabetes Federation. PressRelease： New IDF figures show continued increaseindiabetes across the globe， reiterating the need forurgent action. 14 November 2017.

【2】紀立農. 豐富中國 2型糖尿病防治措施的臨床證據鏈,建立基於中國人群證據的糖尿病防治指南——紀念第 1版《中國 2型糖尿病防治指南》發布 10周年[J].中國糖尿病雜誌,2014, 22(1):1-4. DOI: 10.3969/j.issn.1006-6187.2014.01.001.

【3】Wang L, Gao P, Zhang M, et al. Prevalenceand Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013[J].JAMA, 2017,317(24):2515-2523.

【4】China type 2 diabetes treatment statussurvey of treatment pattern of oral drugs users.J Diabetes. 2015Mar;7(2):166-73. doi: 10.1111/1753-0407.12165. Epub 2014 Aug 7.

【5】Initial choice of oral glucose-loweringmedication for diabetes mellitus: a patient-centered comparative effectivenessstudy.JAMA Intern Med 2014 Dec;174(12):1955-62 PMID:25347323.

【6】2014二甲雙胍臨床應用專家共識.中國糖尿病雜誌.2014,22(8):673-681.

【7】Garber AJ,DuncanTG,GoodmanAM,ETAL.Efficacy of met-for minin type 2 diabetes:result sofa double -blind,placebo-controlled,dose-responsetrial.A MJ Med,1997,103:491-497.

【8】Efficacy of 24-week monotherapy withacarbose, metformin, or placebo in dietary-treated NIDDM patients: the Essen-IIStudy.Am J Med. 1997 Dec;103(6):483-90.

【9】中華醫學會糖尿病學分會．中國２型糖尿病防治指南（2013年版）．中華糖尿病雜誌2014,7:447-498.

【10】Impact of baseline BMI on glycemiccontrol and weight change with metformin monotherapy in Chinese type 2 diabetespatients: phase IV open-label trial.PLoS One. 2013;8(2):e57222. doi:10.1371/journal.pone.0057222. Epub 2013 Feb 28.

【11】Proportion of patients at HbA1c target<7% with eight classes of antidiabetic drugs in type 2 diabetes: systematicreview of 218 randomized controlled trials with 78 945 patients.Diabetes ObesMetab. 2012 Mar;14(3):228-33.

【12】International Diabetes Federation .Globalguideline for type2diabetes,2012.

【13】American Diabetes Association：Standards of Medical Care in Diabetes -2018.Diabetes Care2018;41(Suppl. 1):S1–S159.

【14】Effect of metformin on patients withimpaired glucose tolerance.Diabet Med. 1999 Jun;16(6):477-81.

【15】American Association of ClinicalEndocrinologists" comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensusstatement--executive summary.Endocr Pract. 2013 May-Jun;19(3):536-57. doi:10.4158/EP13176.CS.

【16】Reduction in the incidence of type 2diabetes with lifestyle intervention or metformin.N Engl J Med. 2002 Feb7;346(6):393-403.

【17】http://www.diabetes.org/newsroom/press-releases/2017/american-diabetes-

association-2018-release-standards-of-medical-care-in-diabetes.html?loc=dorg_201712_en_feat%20_soc

【18】Metformin in patients with type 2diabetes mellitus: reconsideration of traditional contraindications.Eur JIntern Med. 2002 Oct;13(7):428.

【19】 Comparative outcomes study of metforminintervention versus conventional approach the COSMIC Approach Study.DiabetesCare. 2005 Mar;28(3):539-43.

【20】中國 2型糖尿病防治指南（2017年版）.中華糖尿病雜誌.2018 ,1 .10(1).

【21】君力達鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊治療2型糖尿病100例療效及安全性分析. 臨床醫藥文獻雜誌, 2018, 5 (3): 153-154.

【22】鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊對老年２型糖尿病患者的臨床療效. 醫學理論與實踐2016, 29(8): 1029-1031.

【23】Mansour Siavash, Majid Tabbakhian, AliMohammad Sabzghabaee, et al. Severity of Gastrointestinal Side Effects ofMetformin Tablet Compared to Metformin Capsule in Type 2 Diabetes MellitusPatients. Journal of Research in Pharmacy Practice., 2017, 6(2): 73-76.

【24】鄭驕陽，湯曄華，鄒俊傑，等. 鹽酸二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病的療效及安全性分析[J]. 第二軍醫大學學報. 2009, 30(1): 101-103.

【25】魯俊慧，柳潔，等.鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊防治肥胖症者患糖尿病效果探討.doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.016.