魚油能預防心血管疾病嗎？這2項研究「吵」起來了！丨2018 AHA

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曾一度被傳能改寫指南的「魚油」效應，在美國最新版的膽固醇指南中並未見到其身影。

文｜武德崴

來源｜醫學界心血管頻道

一年一度的雙十一購物狂歡節再破記錄，全天成交額鋼彈2315億元人民幣！在這次大型「剁手」現場，不知諸位的訂單裡是否有「魚油」類的保健品？

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先來說說魚油是啥？魚油的主要物質是二十五碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），這兩者均屬於ω-3脂肪酸。而ω-3脂肪酸一直有著降低心血管事件的傳說，但多年以來的大型研究對其作用一直存在爭議。

近日，美國心臟協會（AHA）2018年會在美國芝加哥盛大召開，在會上即將公布的REDUCE-IT研究最終結果曾一度被猜測會改寫今年新版膽固醇管理指南！但是，就在前天剛公布的新指南中，並未做出此類推薦。

圖1：2018年AHA/美國心臟病學學會（ACC）膽固醇管理指南

那麼，ω-3脂肪酸對動脈粥硬化性心血管疾病（ASCVD）是否有預防作用？先來看看今年AHA年會上公布的兩項大型隨機對照研究（RCT）。

VITAL研究旨在探索維生素D3和/或ω-3脂肪酸對ASCVD和癌症的一級預防作用，是一項2×2析因分析、雙盲、隨機安慰劑對照試驗。乾預組分別口服200 IU/天維生素D3或1 g ω-3脂肪酸（EPA 460 mg和DHA 380 mg），對照組服用對應的安慰劑。

研究人群為50歲以上的男性或55歲以上的女性，共25871人，既往未確診任何心血管疾病或癌症，在ASCVD預防研究中，主要終點是心梗、卒中及心血管死亡的複合終點，次要終點是主要終點的各組成部分及添加血運重建的複合終點。

中位隨訪時間5.3年，研究結果表明：

• 在ω-3脂肪酸乾預組和對照組中，分別發生386項和419項心血管事件，但未見統計學差異（HR=0.92；95% CI：0.80-1.06）；

  
  

• 在次要終點中，乾預組心肌梗死發生率明顯降低(HR=0.72；95% CI：0.59-0.90，P=0.003)；

  
  

• 其餘終點未見明顯統計學差異，在癌症預防方面，ω-3脂肪酸同樣得到了陰性結果。

總之，該研究提示ω-3脂肪酸在ASCVD的一級預防中未取得顯著成效。

圖2：VITAL研究首要終點結果

REDUCE-IT研究旨在探索大劑量ω-3脂肪酸在ASCVD一級預防和二級預防中的作用，是一項多中心、雙盲、隨機安慰劑對照試驗。乾預組口服ω-3脂肪酸（主要成分為EPA）4 g/天，對照組口服同等劑量的礦物油。

研究人群分為一級預防隊列（50歲以上糖尿病患者，並伴有至少1項ASCVD危險因素）和二級預防隊列（45歲以上，已確診ASCVD），同時要求入選人群患有高甘油三酯血症。主要終點是心血管死亡、非致死性心梗、卒中、再次血運重建和不穩定心絞痛發作的複合終點，次要終點是心血管死亡、非致死性心梗和卒中的複合終點。

該研究共入選8179人（二級預防隊列70.7%），中位隨訪時間4.7年，結果表明：

• 乾預組和對照組首要終點的發生率分別為17.2%和22%（HR=0.75；95% CI：0.68-0.83，P<0.001)；

  
  

• 次要終點的發生率分別為11.2%和14.8%(HR=0.74；95% CI：0.65-0.83；P<0.001)；

  
  

• 在安全性終點方面，房顫(3.1% vs. 2.1%，P=0.004)和嚴重出血事件(2.7% vs. 2.1%，P=0.06)在乾預組中發生率略高。

這意味著，大劑量EPA使該研究人群的心血管事件發生率降低25%，結果令人振奮！

圖3：REDUCE-IT研究首要終點結果

回顧2個月前剛剛出爐的ASCEND研究，與VITAL研究類似，評估ω-3脂肪酸在ASCVD一級預防中的作用，乾預組口服ω-3脂肪酸1 g/日（含EPA 460 mg和DHA 380 mg），同樣得到了近乎陰性的結果。同樣聚焦於ω-3脂肪酸對ASCVD的預防作用，三項研究何以得到大相徑庭的結果？

首先，從研究人群來看，VITAL研究和ASCEND研究均選取未確診ASCVD的患者進行一級預防研究；而REDUCE-IT研究中已確診ASCVD的二級預防人數達到70%以上。兩組人群的心血管事件發生率存在很大差異。ω-3脂肪酸很可能在心血管事件風險極高的患者中才能發揮保護作用。

REDUCE-IT研究的亞組分析顯示，大劑量EPA在二級預防隊列中能使首要終點風險降低27%（HR=0.73；95% CI：0.68-0.83），而在一級預防隊列中，僅能下降22%（HR=0.88，95% CI：0.70-1.10），也從側面印證了這一假設。

其次，VITAL研究和ASCEND研究乾預組服用ω-3脂肪酸是AHA推薦的標準用量（1 g/日，含EPA 460mg和DHA 380mg），而REDUCE-IT研究中採用了大劑量EPA（4 g/日），是前者的8倍多（小編查到某款魚油保健品，EPA約為183 mg/粒，按照這種劑量大概每天要吃20多粒），且與其他研究的ω-3脂肪酸用量和EPA/DHA比例有較大差異。值得注意的是，2007年發表的JELIS研究同樣採用了大劑量EPA（1.8 g/日）作為乾預措施，同樣取得了陽性結果。

最後，由於VITAL研究人群危險度較低，同時服用他汀的比例僅佔1/3；ASCEND研究中他汀服用比例為75%；相比下，REDUCE-IT研究要求所有患者同時服用他汀治療，且中高強度以上他汀治療比例佔90%以上。

他汀可能與ω-3脂肪酸存在的相互作用放大了ω-3脂肪酸的保護作用。REDUCE-IT研究的亞組分析顯示，低強度他汀治療亞組服用EPA後未見顯著獲益。

在既往的研究中，這幾項差異是否對研究結果存在影響？下表列舉了近20年來重要的評估ω-3脂肪酸對ASCVD預防作用的RCT。

其中，僅JELIS研究，GISSI-HF和GISSI-P研究取得了陽性結果，這三項研究的共同特點是採用了大劑量的ω-3脂肪酸（大於1.8 g/日），但在二級預防和他汀合用比例方面，三項研究存在較大差異。其他採用1 g以內ω-3脂肪酸作為乾預組的試驗，均得到了陰性結果。

表1：近20年來重要的評估ω-3脂肪酸對ASCVD預防作用的RCT

大劑量的ω-3脂肪酸，

何以帶來獲益？

那麼，為什麼大劑量的ω-3脂肪酸會帶來心血管獲益呢？有以下幾點可能的原因。

• 降低甘油三酯作用：REDUCE-IT研究中選取了高甘油三酯血症的人群作為觀察人群，服用ω-3脂肪酸1年後，乾預組的甘油三酯水準顯著下降，因此，其保護作用可能同降甘油三酯作用相關。

然而，亞組分析顯示，甘油三酯降低水準與心血管事件並非直接相關，基礎甘油三酯水準較低的患者也能獲益；此外，其他降甘油三酯藥物也未能取得如此巨大的臨床獲益。因此，降甘油三酯作用不能完全解釋ω-3脂肪酸帶來的獲益。

• 抗炎作用：REDUCE-IT研究中，乾預組hs-CRP水準顯著降低，結合其他抗炎藥物（他汀、IL-1β抗體等）同樣取得了臨床獲益，ω-3脂肪酸的獲益也可部分歸因於其抗炎作用。

• 抗栓作用：雖然ω-3脂肪酸的抗栓作用尚不明確，但既往多項研究提示n-3在心梗單一事件中具有保護作用，VITAL研究的次要終點同樣印證這一結果，因此，其抗栓作用可能也發揮了保護機制。

臨床中如何合理使用ω-3脂肪酸？

由於ω-3脂肪酸價格便宜，且作為食物成分，副作用較小，因此可以作為備選的ASCVD預防藥物。根據目前的臨床研究，使用ω-3脂肪酸應注意以下幾點：

• 使用人群：在低危患者中，ω-3脂肪酸的獲益尚不明確，在高危患者中有潛在獲益，可以考慮應用。由於其潛在的抗栓作用，在出血高危患者中，ω-3脂肪酸的額外補充應更加慎重。

• 服用種類：REDUCE-IT和JELIS研究均提示大劑量的EPA可能提供保護作用，根據目前結果，應適當增加EPA的用量。

• 目標劑量：REDUCE-IT研究中的用量為EPA 4 g/日，但該研究的目標人群以歐美人群為主。JELIS研究以日本人，於我國人群類似，該研究採用EPA 1.8 g/日，兩項研究中EPA的血漿濃度相差不大（183 ug/mL vs 170 ug/mL）。因此，ω-3脂肪酸的目標劑量不應盲目參考臨床研究，而應以個人治療後血漿濃度為準。

• 合併藥物：在取得陽性結果的幾項研究中，他汀的使用率均較高，因此，他汀的合併應用可能增加了ω-3脂肪酸的保護作用。但其中聯繫還待進一步研究證實。

ω-3脂肪酸在ASCVD中保護作用的研究歷經了20多年的時光，其中絕大多數結果是令人失望的。然而，REDUCE-IT研究的發布讓ω-3脂肪酸的應用柳暗花明，該研究為ω-3脂肪酸下一步的臨床試驗和應用提供了方向。

目前，仍有多項應用大劑量EPA的研究在進行，包括RESPECT-EPA研究、EVAPORATE研究等，目標人群囊括一級預防和二級預防，這些結果令人期待。

參考文獻：

[1]Manson JoAnn E., Cook Nancy R., Lee I-Min, Christen William, Bassuk Shari S., Mora Samia, Gibson Heike, Albert Christine M., Gordon David, Copeland Trisha, D』Agostino Denise, Friedenberg Georgina, Ridge Claire, Bubes Vadim, Giovannucci Edward L., Willett Walter C., Buring Julie E.. (2018) Marine n?3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1811403.

[2]Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. New England Journal of Medicine 2018.

[3]Aung T, Halsey J, Kromhout D, Gerstein HC, Marchioli R, Tavazzi L, Geleijnse JM, Rauch B, Ness A, Galan P, Chew EY. Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks: meta-analysis of 10 trials involving 77 917 individuals. JAMA cardiology. 2018 Mar 1;3(3):225-34.

[4]The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n?3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2018 DOI: 10.1056/NEJMoa1804989.

- 完 -

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