細胞中腫瘤抑製因子的丟失，基質細胞驅動胃腸道息肉的生長

非激活導致腫瘤抑製基因stk 11(絲氨酸-蘇氨酸激酶11)功能喪失的體細胞突變，編碼肝激酶B1(LiverkinaseB1)的蛋白在sev中經常發生。散發性癌症，尤其是肺癌、胰腺癌和女性生殖腫瘤。此外，STK 11中的遺傳性雜合子生殖系突變導致了PJS，一種癌症前發性綜合征。宗教錯位綜合征。PJS的一個特點是許多良性胃腸道(GI)錯構瘤息肉的生長，以及多個器官發生惡性腫瘤的風險升高。研究小鼠的PJS模型指出LKB 1缺乏的基質，而不是上皮，是導致牙齦息肉形成的因素。基質由成纖維細胞、平滑肌細胞組成。支持上皮組織的細胞外基質和基底膜。

然而，LKB 1缺乏的基質細胞如何觸發息肉的形成尚不清楚。最近的兩項研究揭示了PJS息肉形成的機制。發現T細胞STK 11單個等位基因的缺失足以促進胃腸道息肉的形成。同樣，Ollila等人的一項研究。證明了雜合子l STK 11在胃基質細胞中的OSS足以促進胃腸道息肉的形成。在這兩項研究中，轉錄譜顯示炎症細胞因子的上調參與了促進。間質和正常胃腸上皮的擴張和過度生長。通過發現由於T細胞或基質細胞丟失而導致間質室炎症導致息肉這些研究突出了炎症信號如何深刻地改變微環境和促進腫瘤的形成。

PJS患者的GI息肉含有多種細胞類型，它們都遺傳了STK 11的雜合子突變，並以平滑肌核心為特徵，一個擴大的間質室和增生上皮。Poffenberger等人STK 11等位基因在不同細胞間隔中被條件缺失的小鼠模型要了解哪些細胞有助於息肉的形成。他們觀察到Gi上皮細胞STK 11雜合子缺失並不能促進息肉的形成。出乎意料的是，他們發現 STK 11在造血細胞中的雜合缺失足以驅動與STK 11雜合子小鼠和w雜合子小鼠組織學上難以區分的GI息肉的生長。 HICH也類似於PJS患者的息肉。此外，他們發現在B細胞中STK 11雜合子的丟失與息肉的形成無關，而T細胞中STK 11的雜合子丟失則不起作用。 LS可促進腸息肉病的發生。補充這些發現，Ollila等人。結果表明，STK 11在胃基質細胞中的雜合缺失足以誘導pjs樣多聚體的形成。

LKB 1的丟失如何導致息肉的形成？LKB 1的活性對細胞的極性、生長和代謝產生多種作用，包括對細胞能量脅迫的反應。磷酸化，從而控制腺苷一磷酸(AMP)依賴性蛋白激酶(AMPK)的激活。AMPK對雷帕黴素哺乳動物靶標活性的負調節作用複合物1(MTORC 1)，細胞生長和增殖的中央調節因子。因此，無論是lkb 1的表達還是ampk的激活，都會導致mtorc 1信號的上調。在許多情況下，包括PJS息肉病和散發性LKB 1缺失的腫瘤中，被認為有助於腫瘤的生長。先前的研究發現上皮複合物中mTORC 1信號增強。 PJS息肉的克隆，以及Poffenberger等人的研究。當LKB 1僅在T細胞中被刪除時，也觀察到了這一事件。令人驚訝的是，T細胞特異性消融ampk的小鼠沒有發育。鼻息肉此外，T細胞中STK 11和mTOR的同時缺失仍可導致GI息肉的發生。

這些結果表明AMPK在這些模型中，T細胞中的mTORC 1對PJS息肉的發育是可有可無的，而LKB 1依賴的信號通路必須負責息肉的生長。同樣，Ollila等人。據報導，Gi間質室AMPK的失活並沒有引起息肉病。來自LKB 1缺乏的T細胞或胃基質細胞的什麼信號足以驅動息肉的生長？Poffenberger等人發現T細胞STK 11雜合子丟失誘導活化 F CD4和CD8 T細胞在腸系膜淋巴結中，這些T細胞、巨噬細胞和中性粒細胞明顯浸潤到息肉的微環境中。雜合表達小鼠STK 11，特別是T細胞或基質細胞，導致大量炎性細胞因子的分泌，其中包括白細胞介素-6(IL-6)和白細胞介素-11(IL-11)。 Sly與胃腫瘤的發生有關，細胞因子的增加伴隨著jak-stat(Janus kinase-信號轉導和轉錄激活劑)si的過度激活。在基質室叮咬，這會導致炎症和癌症。

此外，用JAK的抑製劑AZD 1480處理可使STK 11雜合子小鼠的STAT 3激活失活，並顯著抑製息肉的生長。同樣，Ollila等人。發現在激活的JAK-STAT 3信號通路上，基質細胞中的信號驅動息肉的形成，而JAK抑製劑ruxolitinib(已被臨床批準用於治療骨髓增生疾病)具有治療作用。 TiAl在PJS小鼠模型中的作用。綜合起來，出現了一種模型，即T細胞或胃間質細胞缺乏LKB 1會產生促炎微環境，隨後產生炎症微環境。

如果不通過降低AMPK功能，LKB 1缺乏如何導致炎性細胞因子的產生和促進？除了激活AMPK外，LKB 1還能磷酸化並激活另外12種AMPK相關激酶家族，Poffenberger等人未探討其在T細胞解除管制中的潛在作用。特別是Ollila等人。報告Ampk家族成員SIK 1(鹽誘導激酶1)、Mark1(MAP/微管親和力調節激酶1)或Mark4的表達降低，可誘導成纖維細胞產生IL-11。有趣的是，這些AMPK家族中的一個或多個成員可能介導在人和小鼠PJS息肉中觀察到的促炎細胞因子風暴的產生。

Poffenberger等人的發現。和Ollila等人。構成一個重要的例子，說明遺傳性家族腫瘤抑製基因的單倍體功能如何導致炎症。癌症綜合症。與LKB 1缺乏PJS相似，其他抑癌因子雜合性缺失也能促進良性腫瘤生長，包括上皮細胞、基質細胞和免疫細胞。細胞成分，混合系腫瘤雜合子丟失的例子包括家族性腺瘤性息肉病中的APC(腺瘤性息肉病)丟失，家族性幼年性息肉病(Fj)中缺失Smad 4型。PTEN(磷)TSC 1(結節性硬化複合體1)和TSC 2(結節性硬化症)、VHL(vonHippel-Lindau抑癌基因)、vonHippel-Lindau綜合征(vonHippel-Lindau)和NF1(Neur) 神經纖維瘤病1型。如Poffenberger等人所證明的，免疫細胞成分參與了良性腫瘤的形成。小鼠模型中的回聲觀測如fjp，T細胞中smad 4的丟失可調節炎性細胞因子，導致胃腸道息肉的生長，並導致1型神經纖維瘤病(nf1-異種)。合肥肥大細胞(一種炎症免疫細胞)向神經微環境分泌促炎細胞因子，這是神經纖維瘤生長所必需的。

會很幼稚的靜坐觀察除pjs，fjp和神經纖維瘤外，其他家族性癌症綜合征中，免疫系統的參與是否也會促進良性腫瘤的生長。 S型1或散發性實體瘤伴LKB 1缺失。Poffenberger等人的發現。還提示JAK抑製劑可能是治療PJS患者胃腸道及其他腫瘤的新方法。治療方案寥寥無幾，對靶向JAKSTAT 3信號在散發性LKB 1腫瘤中的參與和治療潛力的未來探索也是必要的。