微生物群與腫瘤

腫瘤的發生多與遺傳、環境、生活方式和行為暴露有關。吸煙、酗酒、過度日光暴露、職業環境暴露、空氣汙染、慢性感染、飲食習慣(進食汙染黃曲霉素的食物，或是飲食所導致的肥胖與代謝性疾病)以及缺乏鍛煉均與腫瘤的發生有一定關係。另一方面，通過將宏觀基因組學分析與悉生動物模型相結合，研究者們能夠更好地分析腸道菌群中某些特定菌種的功能，並且逐漸認識到了腸道菌群在代謝與炎症中的作用［1-2］，而這兩點也恰與腫瘤的發生密切相關。

那麼，微生物群在腫瘤的發生發展中的作用如何呢?下面我們就這個問題進一步探討。

一、微生物群與腫瘤的關係

微生物群與宿主構成了一個複雜的「超級有機體」，在這種共生關係中，微生物為宿主各方面的生活提供了許多幫助。然而，當宿主控制菌群穩態的調控機制受到破壞，或者微生物群的組成通計環境因素(如感染、飲食或生活方式)的改變而發生變化時，就可能會打破這種共生關係從而促進疾病發生，越來越多的證據顯示菌群在癌症發生過程中起到了關鍵作用［3］。例如，黏膜處的微生物可參與呼吸和消化道惡性腫瘤的腫瘤微環境，而腫瘤內的微生物能通過多種途徑影響腫瘤的發生和發展。腸道微生物群的功能包括幫助排出食物中的毒素，減輕炎症反應，保持宿主細胞生長與增殖的平衡，這均與腫瘤的發生發展存在一定關係。

微生物和微生物群對於腫瘤發生的作用，無論對宿主的癌變風險是正性作用還是負性作用，主要可以分為三類:

1.改變宿主細胞增殖與死亡的平衡；

2.指導免疫系統的功能；

3.對宿主自身代謝產物，攝人的食物和藥物代謝等的影響。

某些腫瘤發生在人體與外界相通的表面，如皮膚、口咽部、呼吸道、消化道和泌尿道，這些部位所攜帶的菌群使得腫瘤與微生物間的因果關係變得更為複雜。事實上，某種微生物在腫瘤部位的含量豐富並不意味著該微生物一定與疾病直接相關，更不存在因果關係，恰恰相反，微生物還有可能發現腫瘤部位存在更多的氧張力或碳源並利用這些營養物質。在微生物發生變化的部位，或是遠離微生物群改變的部位，特定微生物豐度的降低也有可能導致宿主腫瘤的發生風險有所提高。因此，一個用於解釋腫瘤相關微生物群數據的嚴謹框架是不可或缺的"［4］。

二、微生物群與腫瘤發生相關機制

總的來說，微生物群影響腫瘤的發生發展主要包括以下三條機制:

(1)細菌毒素可以直接破壞宿主DNA，也可以通過宿主產生超氧化物或含氮物質間接破壞其DNA。當DNA損傷超過了宿主細胞修復能力時，細胞死亡或腫瘤誘發的突變將會發生。

(2)β-Catenin信號轉導的改變是腫瘤相關微生物的一個較常見的靶點。一些微生物結合結腸上皮細胞的E-鈣黏蛋白，通過極性的改變或是屏障的破壞，並觸發β-聯蛋白的活化。其他微生物通過注人效應物(如CagA或AvrA)來激活β-聯蛋白信號轉導，導致細胞生長失調，獲得乾細胞樣生長能力以及細胞極性的喪失。

(3) 在黏膜屏障破壞的基礎上，促炎症通路參與腫瘤的發展。宿主和微生物間邊界的缺失會導致模式識別受體及其信號級聯反應的參與。由NF-kB和STAT3介導的慢性炎症前饋環路促使癌前病變和非腫瘤細胞發生癌變［4］。

參考文獻

[1］Consortium HMP: Structure, function and diversity of the healthy humanmicrobiome. Nature, 2012, 486(7402): 207-214.

[2]Kau AL, Ahern PP, Griffin NW, Goodman AL, Gordon JI: Human nutrition,the gut microbiome and the immune system. Nature, 2011, 474(7351): 327-336.

[3］Schwabe RF, Jobin C: The microbiome and cancer. Nature reviews Cancer,2013, 13(11): 800-812.

[4］Garrett WS: Cancer and the microbiota. Science, 2015, 348(6230): 80-86.