ILCA2018 | 前沿：肝臟Ras 1激酶抑製劑可促進YAP/TAZ介導的肝癌發生

肝細胞癌（HCC）是全球範圍內導致癌症相關死亡的第二大病因。HIPPO信號通路的失活可通過YAP或TAZ介導的轉錄激活導致組織過度生長和腫瘤形成，因此正常情況下對腫瘤的發生起抑製作用。有研究表明，約62%的HCC患者及90%的膽管癌（CCC）患者存在YAP的表達增高。

RAS 1激酶抑製劑（KSR1）為RAS/Raf/MEK/ERK信號通路的支架蛋白，可促進MEK和ERK的活化。目前，在肺癌、皮膚癌以及胰腺癌的小鼠模型中證實，KSR1在RAS激活的腫瘤細胞中具有促進腫瘤生長的作用。在2018年ILCA年會上，來自韓國延世大學的學者對於KSR1在YAP/TAZ介導的HCC致病中的相關功能進行了報導。

研究者構建了可編碼KSR1和TAZ（TAZ^S89A）激活形式的轉座子，並通過流體動力輸送將轉座子輸送到6周齡的C57BL／6小鼠的肝臟中。小鼠每周至少接受兩次監測，在臨近瀕死狀態時進行處死。荷瘤肝臟用福爾馬林固定並進行蘇木精-伊紅染色及免疫組化分析。研究者對癌基因組圖譜（TCGA）中HCC和CCC人類樣本中的基因表達水準的分析顯示，與非腫瘤肝臟組織相比，HCC及CCC中的KSR1表達均顯著上調（HCC中P<0.0001；CCC中P=0.0063）。KSR1與TAZ（TA^Z89A）激活形式的共表達引起了小鼠肝臟中HCC和CCC的發生，而TAZ^S89A單獨表達不能誘導肝臟腫瘤。

基於上述結果，研究者認為KSR1可促進HCC及CCC的發生，並表示靶向抑製KSR1未來可作為治療兩種類型肝臟惡性腫瘤的有效治療策略。