【乾貨】維生素對糖尿病及其併發症的防治效果研究進展

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前言：The New England Journal of Medicine 於2019年6月7日提前發表的一篇臨床試驗結果顯示（Pittas AG et al. N Engl J Med. 2019 Jun 7. doi: 10.1056/NEJMoa1900906. [Epub ahead of print]），補充最高劑量為4000 IU/d的維生素D3並不能降低2型糖尿病的發病風險。本文即整理並綜述了近兩年內發表的考察各種維生素對糖尿病及其併發症的防治效果的研究文獻。

1 維生素D

研究1. 補充維生素D與預防2型糖尿病（NCT01942694）

【第一作者部門】美國Tufts醫療中心

【出處（最新影響因子）】The New England Journal of Medicine（79.258）

【研究類型】隨機、安慰劑對照試驗

【受試者人數與研究時長】2423名糖尿病前期患者，中位隨訪時間為2.5年

【主要結論】對於易患2型糖尿病但不存在維生素D缺乏症的受試者而言，補充最高劑量為4000 IU/d的維生素D3並不能降低其2型糖尿病的發病風險。

研究2. 妊娠早期補充維生素D對妊娠期糖尿病（GDM）發病風險的影響

【第一作者部門】中國疾病控制與預防中心

【出處（最新影響因子）】Wei Sheng Yan Jiu（N/A）

【研究類型】隨機對照試驗

【受試者人數與研究時長】101名妊娠早期婦女，至分娩

【主要結論】每天補充700 U維生素D有助於改善受試者的維生素D營養水準，但不能顯著降低妊娠期糖尿病（GDM）的發病風險。

研究3. 考察補充維生素D對GDM婦女血糖控制效果的影響的系統性評價與薈萃分析

【第一作者部門】英國格林威治大學

【出處（最新影響因子）】Int J Environ Res Public Health.（2.145）

【研究類型】薈萃分析

【納入的試驗數量】5

【主要結論】妊娠期糖尿病患者補充維生素D可能有助於改善其血糖控制水準（空腹血糖、HbA1c、血清胰島素），但作者表示，由於納入薈萃分析的臨床試驗數量較少，因此對結果的解釋須加謹慎，而且需要進一步的試驗驗證。

研究4. 考察妊娠期前習慣性攝入膳食維生素D與GDM風險的關係的前瞻性隊列研究

【第一作者部門】美國愛荷華大學

【出處（最新影響因子）】J Diabetes.（7.372）

【研究類型】前瞻性隊列研究

【受試者人數】21356名妊娠期婦女

【主要結論】妊娠期前維生素D補充劑的攝入量與GDM風險顯著反向相關，從而證實育齡期婦女增加維生素D攝入量有助於預防GDM。

研究5. 考察維生素D補充劑對2型糖尿病患者部分炎症性生物標記物水準的影響的隨機對照試驗的系統性評價與薈萃分析

【第一作者部門】我國天津醫科大學

【出處（最新影響因子）】Ann NutrMetab（3.051）

【研究類型】薈萃分析

【納入的試驗數量】13項隨機對照試驗

【主要結論】補充維生素D有助於改善2型糖尿病患者的hs-CRP水準（-0.34~-0.31μg/mL），但對2型糖尿病患者的TNF-α與IL-6無顯著影響。

研究6. 考察維生素D補充劑對心血管疾病與2型糖尿病標記物影響的隨機對照試驗的單個受試者數據薈萃分析

【第一作者部門】美國流行病學與生物統計學部

【出處（最新影響因子）】Am J ClinNutr.（6.549）

【研究類型】薈萃分析

【納入的試驗數量】12項隨機對照試驗

【主要結論】補充維生素D對2型糖尿病患者的血壓水準與HbA1c水準無顯著影響，但能升高各種25(OH)維生素D水準的2型糖尿病患者的甲狀腺激素水準。

研究7. 考察維生素D補充劑對合併有維生素D缺乏症的2型糖尿病患者血糖控制效果的影響的平行組、安慰劑對照、隨機化、先導研究

【第一作者部門】印度軍隊

【出處（最新影響因子）】Diabetes MetabSyndr.（2.413）

【研究類型】隨機化、平行組、安慰劑對照試驗

【受試者人數】60例合併維生素D缺乏症的2型糖尿病患者

【主要結論】維生素D補充劑與合併維生素D缺乏症的2型糖尿病患者的血糖控制效果及其他代謝參數的改善有關。

研究8. 考察維生素D補充劑對2型糖尿病患者的效果的DDM2試驗

【出處（最新影響因子）】J Endocr Soc.（1.911）

【研究類型】雙 盲、隨機化、安慰劑對照試驗

【受試者人數】127名隻採用生活方式聯合二甲雙胍治療的穩定型2型糖尿病患者

【主要結論】4000 IU/d劑量下的維生素D3補充劑不能改變隻採用二甲雙胍治療且不存在維生素D缺乏症的2型糖尿病患者的胰島素分泌率或HbA1c。

研究9. 考察維生素D補充劑對2型糖尿病患者血糖控制效果的影響的系統性評價與薈萃分析

【第一作者部門】北京大學公共衛生學院

【出處（最新影響因子）】Nutrients.（4.196）

【研究類型】薈萃分析

【納入的試驗數量】20，n=2703

【主要結論】維生素D補充劑能有效地降低2型糖尿病患者的血清25(OH)D水準並降低其胰島素抵抗。當維生素D劑量大或用藥時間短，或服用者不存在肥胖症、來自中東、存在維生素D缺乏症、基線血糖控制效果較優時，則上述效果尤其明顯。

研究10. 考察維生素D補充劑對2型糖尿病患者慢性低級別炎症的改善效果的隨機對照試驗的系統性評價與薈萃分析

【第一作者部門】澳大利亞蒙納士大學

【出處（最新影響因子）】Nutr Rev.（5.788）

【研究類型】薈萃分析

【納入的試驗數量】20項隨機對照試驗

【主要結論】該項薈萃分析提供的1級證據顯示，維生素D補充劑能顯著降低2型糖尿病患者的慢性低級炎症水準，包括降低C-端反應性蛋白、TNF-α與紅細胞沉降率，並升高瘦素水準。

研究11. 糖尿病患者服用維生素D補充劑後神經病特異性生活質量的改善情況

【第一作者部門】英國利物浦大學

【出處（最新影響因子）】J Diabetes Res.（2.885）

【研究類型】前瞻性、開放標籤試驗

【受試者人數】143例2型糖尿病患者

【主要結論】維生素D補充劑能有效地改善疼痛性糖尿病性神經病變的生活質量。

研究12. 考察維生素D與ω-3脂肪酸聯合補充劑對GDM患者炎症標記物、氧化應激水準與妊娠結果的影響的試驗

【第一作者部門】伊朗阿爾達比爾醫科大學

【出處（最新影響因子）】NutrMetab (Lond)（3.483）

【研究類型】隨機、雙盲、安慰劑對照試驗

【受試者人數】120名GDM患者

【主要結論】GDM患者補充維生素D與ω-3脂肪酸能對其部分炎症生物標記物、氧化應激水準與妊娠結果產生有益的影響。

研究13. 考察維生素D補充劑對1型糖尿病患兒血糖控制的改善效果的隨機對照試驗

【第一作者部門】印度J ClinDiagn Res.

【出處（最新影響因子）】J ClinDiagn Res.（0.41）

【研究類型】隨機對照試驗

【受試者人數】52例年齡1~18歲的1型糖尿病患者。

【主要結論】口服維生素D作為胰島素的輔助療法用於1型糖尿病兒童患者時能加強其殘留的β-細胞功能，並改善胰島素分泌，然而該項研究中未見HbA1c水準與外源性胰島素需求量的下降。

研究14. 考察聯合補充維生素D與益生菌對GDM患者血糖穩態、炎症、氧化應激與妊娠結果的影響的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗

【第一作者部門】伊朗阿拉克大學

【出處（最新影響因子）】ClinNutr.（5.496）

【研究類型】隨機、雙盲、安慰劑對照試驗

【受試者人數】87例GDM患者

【主要結論】維生素D（50,000 IU/2周）聯合益生菌（8×109 CFU/day）能顯著改善GDM患者的代謝狀態，主要結果如表所示。

研究15. 維生素D補充劑對2型糖尿病患者心血管風險的影響

【出處（最新影響因子）】ClinNutr.（5.496）

【研究類型】雙盲、隨機化、安慰劑對照的DDM2研究（NCT01736865.）的次級分析

【受試者人數】127例穩定型2型糖尿病患者

【主要結論】維生素D3以4000 IU/d的劑量連續服用48周後可顯著提高2型糖尿病患者的血清25(OH)維生素D水準（20.5 ± 1.18 vs. -1.6 ± 1.2 ng/mL，P<0.001），但對大多數血脂指標、CRP或心血管疾病風險無顯著影響，只能顯著降低未接受降膽固醇藥物治療的受試者（N=32）的甘油三酯 水準（-18.74 ± 8.91 vs. 9.69 ± 8.60 mg/dL，P=0.032）。

研究16. 考察補充維生素D對非糖尿病成人血糖及胰島素穩態與偶發性糖尿病的影響的隨機對照試驗的薈萃分析

【第一作者部門】美國印第安納大學

【出處（最新影響因子）】Int J Endocrinol.（2.34）

【研究類型】薈萃分析

【納入的試驗數量】47項隨機對照試驗（44161例非糖尿病成人）

【主要結論】非糖尿病成人補充中位劑量為4000 IU/d的維生素D能使受試者的空腹血糖水準降低0.11?mmol/L，空腹胰島素水準降低1.47?mIU/L， HOMA-IR降低0.32，同時總25 (OH) D水準上升40.14?nmol/L。但維生素D對非糖尿病者的偶發性糖尿病的發病率無影響。

研究17. GDM預防的DALI維生素D隨機化對照試驗：除了補充維生素D外未見重大效益

【第一作者部門】西班牙巴塞隆納自治大學

【出處（最新影響因子）】ClinNutr.（5.496）

【研究類型】隨機化、多中心對照研究

【受試者人數】158

【主要結論】妊娠期補充維生素D（1600 IU/d）可提高血清內25(OH)維生素D水準，但對GDM的預防效果有限。

研究18. 隨機化對照試驗的薈萃分析結果顯示維生素D能降低2型糖尿病患者的收縮壓，但對舒張壓無影響

【第一作者部門】伊朗沙赫羅德醫科大學

【出處（最新影響因子）】Int J VitamNutr Res（0.768）

【研究類型】薈萃分析

【納入的試驗數量】26項RCT

【主要結論】補充維生素D可顯著降低2型糖尿病患者收縮壓（-0.97 mmHg, 95 % CI: -1.94, -0.001, P = 0.050），但對其舒張壓（-0.10 mmHg, 95 % CI: -0.22, 0.02, P = 0.087）無顯著影響。

研究19. 考察補充維生素D對2型糖尿病患者血糖控制效果的影響的乾預性研究的薈萃分析

【第一作者部門】我國解放軍454醫院

【出處（最新影響因子）】Medicine (Baltimore)（2.028）

【研究類型】薈萃分析

【納入的試驗數量】19項RCT

【主要結論】短期補充維生素D可顯著改善2型糖尿病患者的HbA1c、胰島素抵抗與胰島素水準，但長期補充維生素D對以上參數無顯著影響。

研究20. 同時補充鎂-鋅-鈣-維生素D對GDM患者炎症生物標記物、氧化應激與妊娠結果的影響

【第一作者部門】伊朗阿拉克醫科大學

【出處（最新影響因子）】BMC Pregnancy Childbirth（2.331）

【研究類型】隨機、雙盲、安慰劑對照試驗

【受試者人數與研究時長】60名GDM患者

【主要結論】GDM患者連續同時補充鎂、鋅、鈣與維生素D 6個月後有助於改善其炎症生物標記物水準（hs-CRP、丙二醛）與氧化應激水準（總抗氧化能力），而且妊娠結果（新生兒體重、巨嬰發生率）也有改善的趨勢。

2 B族維生素

研究1. 日本2型糖尿病患者中維生素B6攝入量與糖尿病性視網膜病變的關係：日本糖尿病併發症研究（JDCS）的數據分析

【第一作者部門】日本新瀉大學

【出處（最新影響因子）】Eur J Nutr（4.423）

【研究類型】隊列研究

【受試者人數與研究時長】NRIA

【主要結論】在日本2型糖尿病患者中，攝入維生素B6與降低糖尿病性視網膜病變發病率有關。

研究2. 評價維生素B複合補充劑作為降低同型半胱氨酸療法用於治療兒科1型糖尿病患者早期糖尿病性腎病的隨機對照臨床試驗（NCT03594240）

【第一作者部門】埃及艾因·夏姆斯大學

【出處（最新影響因子）】ClinNutr.（5.496）

【研究類型】隨機對照試驗

【受試者人數】80名合併有微量白蛋白尿的兒科1型糖尿病患者

【主要結論】維生素B補充劑（維生素B1、B6、B12）能通過降低同型半胱氨酸水準而改善伴有微量白蛋白尿的1型糖尿病患者的血糖控制效果與腎功能。

3. 維生素E

研究1. 聯合補充鎂與維生素E對GDM患者血糖穩態與脂代謝參數的影響

【出處（最新影響因子）】Lipids Health Dis.（2.663）

【研究類型】隨機、雙盲安慰劑對照試驗

【受試者人數】60例GDM患者

【主要結論】與安慰劑相比，氧化鎂（250 mg/d）聯合維生素E（400 IU/d）連續乾預6周能顯著改善GDM患者的血糖控制水準與除了HDL-膽固醇水準以外的脂代謝水準。

4. 維生素A

研究1. 維生素A對1型糖尿病患兒殘留胰腺β-細胞功能的保護作用

【出處（最新影響因子）】Zhongguo Dang Dai ErKeZaZhi（NA）

【研究類型】隨機對照試驗

【受試者人數】46例1型糖尿病患兒（0.5~1歲）

【主要結論】每天補充1500~2000 IU的維生素A可能能通過降低1型糖尿病患兒的IL-17水準，而保護其殘留的胰腺β-細胞功能。

5 維生素C

研究1. 縱向隊列研究結果顯示：提高膳食維生素C的攝入量與GDM風險的降低有關

【第一作者部門】我國同濟醫科大學

【出處（最新影響因子）】ClinNutr.（5.496）

【研究類型】縱向隊列研究

【受試者人數】3009名妊娠期婦女

【主要結論】提高維生素C的攝入量與妊娠期糖尿病發病風險的降低有關。具體的，維生素C攝入量>200 mg/d的妊娠期婦女與攝入量為115~250 mg/d相比的GDM發生風險的比數比為0.68(95% CI: 0.49-0.95)，然而維生素C的總攝入量與GDM發生率無關聯（OR 1.04, 95% CI: 0.71-1.53）。

6. 複合維生素

研究1. 維生素型膳食與中國女性中GDM風險的下降有關：中國太原一項病例對照研究結果

【第一作者部門】山西醫科大學

【出處（最新影響因子）】J Diabetes Res（2.885）

【研究類型】病例對照研究

【受試者人數】1464例 GDM病例與8092例非GDM對照

【主要結論】富含維生素A、胡蘿蔔素、維生素B2、維生素B6、維生素C、膳食纖維、葉酸、鈣與鉀的膳食有助於降低妊娠期糖尿病（GDM）的發病風險。

7. 總結

根據本文的整理結果可以看出，就近兩年內發表的文獻而言，維生素D是糖尿病防治效果研究最多的一種維生素，考察的指標涉及2型糖尿病與妊娠期糖尿病的預防、糖尿病患者血糖控制效果、心血管風險因子、炎症生物標記物、氧化應激等指標的改善等多個方面。

最近公布的研究否定了維生素D降低糖尿病前期患者進展為2型糖尿病的風險的有效性，而且多項研究也未能證實妊娠期補充維生素D對GDM的預防效果，但美國的一項大規模隊列研究卻證實育齡期女性在懷孕之前補充維生素D有助於降低GDM的風險。

對於已經確診的2型糖尿病患者而言，維生素D對各種指標的改善也存在較大的爭議，但由於相當數量的2型糖尿病患者會發生維生素D缺乏症，因此，2型糖尿病患者仍然有必要適當補充維生素D。

《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》也指出，糖尿病患者容易缺乏B族維生素、維生素C、維生素D以及鉻、鋅、硒、鎂、鐵、錳等多種微量營養素，可根據營養評估結果適量補充。長期服用二甲雙胍者應預防維生素B12缺乏。不建議長期大量補充維生素E、維生素C及胡蘿蔔素等具有抗氧化作用的製劑，其長期安全性仍待驗證。

附：近年維生素與礦物質非處方葯綜合排名變化情況

由於大多數維生素類產品，尤其是口服維生素類產品，均為OTC產品，故無法通過常用的樣本醫院數據反映維生素類產品的市場情況。下文根據中國非處方葯協會歷年公布的《中國非處方葯產品綜合統計排名》羅列了近年排名靠前的維生素與礦物質類非處方葯。

需要指出的是，上述排名是非處方葯協會根據企業自主申報的數據進行編制，未申報的企業未在其中。

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