基因檢測告訴你 | 甲狀腺結節良性or惡性？

基於近幾年基因組學的研究，在探索甲狀腺癌的分子機制方面取得了很大的進展。其中MAPK和PI3KCA / AKT通路和相關的分子異常是甲狀腺癌的主要發病機制。

甲狀腺癌發生發展模式圖

這為識別甲狀腺癌的診斷和預後分子標記以及新穎的治療目標提供了主要的分子理論基礎，在此基礎上，即可對甲狀腺癌開發更有效的管理策略。接下來，分享一下目前基因檢測在甲狀腺癌診療中的臨床應用價值。

輔助良惡性診斷

甲狀腺癌臨床處理流程

由上圖甲狀腺癌臨床處理流程可以看出，對於甲狀腺癌的診療最重要的是結節的良惡性判斷。多數良性甲狀腺結節僅需定期隨訪，無需特殊治療。少數情況下，可選擇手術治療、TSH 抑製治療、放射性碘(Radioiodine, RAI)即131I 治療，或者其他治療手段。但對於惡性甲狀腺癌則需要進行相較比較複雜的處理流程。

自20世紀80年代以來，FNAB（fine needle aspiration biopsy，細針穿刺抽吸活檢）和細胞學評估一直是診斷性甲狀腺結節管理的基石，這種基本的術前評估大大減少了因最終證明為良性結節而行診斷性手術的患者數量。

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但對2002--2010美國11項大型研究數據的匯總分析顯示，經FNAB細胞學診斷後，仍有約10%-26%的患者無法確定良惡性，對於這類患者應該進行何種類型的診斷或治療是亟待解決的問題。

研究已發現多種甲狀腺癌預後相關的分子標誌物，包括RAS、PIK3CA、PTEN、TP53、ALK和BRAF基因的突變。其中一些突變僅發生在分化較差的甲狀腺癌或增生性甲狀腺癌中，如TP53和ALK的突變。這些突變可能是甲狀腺癌侵襲性的標誌。RAS、PIK3CA和PTEN突變從低級別到高級別的甲狀腺腫瘤中逐漸發生並共存。因此，兩者的共存可用於預測甲狀腺癌的進展模式，研究提示，這些基因模式是甲狀腺腫瘤進展的驅動因素，可能是甲狀腺癌預後不良的標誌。RAS突變，尤其是NRAS突變，與分化不良的甲狀腺癌和濾泡性甲狀腺癌的侵襲性增加有關，甚至與患者生存率降低有關。

基於以上研究，中國《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》中明確推薦，對於經FNAB 仍不能確定良惡性的甲狀腺結節,對穿刺標本進行某些甲狀腺癌的分子標記物檢測,例如BRAF 突變、RAS 突變、RET/ PTC 重排等,能夠提高確診率。

中國《複發轉移性分化型甲狀腺癌診治共識》推薦，對於FNA不能明確病變性質的標本，建議做GNAS基因突變、BRAF基因突變、RET/PTC基因重排、PAX8/PPARγ基因重排、PI3KCA基因突變、TERT基因突變、TP53基因突變和CTNNB1基因突變檢測輔助診斷；對於手術切除組織學類型明確的標本，建議針對PTC檢測Braf基因突變、RET/PTC基因重排、NRAS基因突變，針對FTC檢測NRAS基因突變及PAX8/PPARγ基因重排，針對低分化癌檢測Braf基因突變。RET/PTC基因重排、NRAS基因突變、p53基因突變、PI3KCA基因突變、TERT基因突變和CTNNB1基因突變。建議同時檢測原發灶及複發或轉移灶相關基因改變。

術式評估

一般來說，大多數臨床醫生同意甲狀腺癌患者應該接受手術治療。然而，對於低危分化型甲狀腺癌患者，術前或術中無轉移淋巴結證據的患者，是否應行全甲狀腺切除術或半甲狀腺切除術，或預防性中央區淋巴結清掃(PCND)或不清掃術，往往存在爭議。

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多中心研究結果顯示BRAF突變與淋巴結轉移、甲狀腺外擴張、晚期疾病III期和IV期以及疾病複發之間有很強的相關性。鑒於BRAF突變與甲狀腺乳頭狀癌的侵襲性及放射性碘耐受的相關性強，因此，從一開始就通過手術根除突變陽性腫瘤似乎是很重要的。在其他危險因素之外增加BRAF突變分析有助於在適當的臨床環境下決定是否需要完成甲狀腺切除術。BRAF突變與複發性甲狀腺乳頭狀癌再次手術的需要增加有關。這一發現與BRAF突變在複發性甲狀腺乳頭狀癌中高突變一致（78%到95%），通常發生在頸部中心淋巴結(CNLN)。因此，考慮初始PCND對於預防頑固性複發性BRAF突變陽性甲狀腺乳頭狀癌的發生是合理的。在許多研究中，包括一項大型前瞻性多中心研究中，初次甲狀腺切除術時的PCND與疾病複發率降低以及乳頭狀甲狀腺癌再次手術的需要有關。因此，術前BRAF突變檢測陽性的患者可考慮PCND。

目前，沒有足夠的數據支持單純基於BRAF突變狀態，進行常規PCND治療低風險的乳頭狀甲狀腺癌，如腫瘤非常小(< 5mm)且沒有其他危險因素的單灶乳頭狀甲狀腺癌。

術後複發風險評估

PTC作為最常見的甲狀腺癌，通常預後較好，但仍有15%-20%的患者會出現複發或轉移，因此，合理的複發風險分層顯得尤為重要，以據此制定合理的治療策略。

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既往多項研究已經證實BRAFA V600E可作為預後差的分子指標，但鑒於該突變在PTC中的普遍性，在臨床應用中已較為局限。

2014年，有研究第一次報導TERT啟動子突變與BRAF V600E協同突變與PTC複發轉移相關，可作為潛在的預後分子標記物。該研究回顧性分析了507例PTC患者的BRAF和TERT突變與臨床病理特徵的關係。結果發現，相較攜帶單獨一種突變，同時存在BRAF V600E和TERT C228T突變的患者更具高位臨床病理特徵。腫瘤複發比例在BRAF突變型和野生型中分別為25.8% VS 9.6%；在TERT突變型和野生型中分別為47.5% VS 11.4%；兩者同時突變和無突變的患者分別為68.6% VS 8.7%。研究證明，BRAF V600E和TERT C228T突變可作為PTC獨特的預後分子標記物。

BRAF V600E或TERT C288T單獨或同時存在對甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患者無病生存影響Kaplan-Meier分析。

治療方案選擇

甲狀腺癌分子靶向治療的時代已開啟，對於碘難治性甲狀腺癌真正有效的治療手段並不多，包括放療、化療等方法療效都不理想，而患者在服用索拉菲尼後，病情得到明顯控制，進入醫保之後，DTC患者也只需支付較低的費用即可接受索拉菲尼的治療。

其次，一些新型靶向藥物不斷出現。隨著對甲狀腺分子機制研究的不斷深入，越來越多的靶向藥物開展了針對甲狀腺癌的臨床試驗。TKI是目前在甲狀腺癌中研究最多的靶向藥物。細胞膜上的酪氨酸激酶受體(tyrosine kinasereceptors，TKRs) 的基因突變和異常表達及其下遊激酶路徑的異常激活，是甲狀腺癌發生進展的重要機制。一些基因突變能夠引起細胞內激酶通路的持續激活，從而影響細胞的生長、凋亡和轉移等，最終參與腫瘤的發生發展。如PTC中的RET/PTC基因重排和BRAF基因突變，FTC中的RAS、PTEN和PPAR/PAX8基因突變，ATC中的RAS和BRAF基因突變，以及MTC中的RET基因突變等。阻斷它們就可能直接抑製腫瘤生長和(或)通過阻斷腫瘤新生血管生成而間接抑製腫瘤生長，這使它們成為新型治療方法的潛在靶點，而酪氨酸激酶抑製劑(tyrosinekinase inhibitors，TKIs)就是針對這些靶點發揮作用的一類藥物。

對 I131難治性DTC，包括索拉菲尼、舒尼替尼、凡得替尼、阿西替尼和吉非替尼等在內的多個TKI 已開展了臨床試驗，證實在一定程度上可以緩解疾病進展，但至今尚無一例患者出現完全治癒，部分最高緩解率最高也不到50%，而且這種緩解率難以長期維持；有相當一部分患者因為並不少見的副作用或者腫瘤進展而終止用藥。目前，僅在常規治療無效且處於進展狀態的晚期DTC患者中，可以考慮使用這類藥物。

在過去的5~10年裡，甲狀腺癌的臨床轉化研究取得了重大進展，多種診斷性分子標誌物，如RET-PTC、RAS、BRAF V600E等突變的出現為改善甲狀腺結節診斷和風險分層提供了更為精準的輔助參考資訊。因此，可以為甲狀腺癌患者(包括那些通常風險較低的患者)制定更具針對性的管理措施。而新的分子靶向治療對碘難治性和不可手術切除的甲狀腺癌有很大的希望；在不久的將來，這種治療或許可能成為甲狀腺癌患者標準治療方案的一部分。這些新的基於分子水準機制的甲狀腺結節和甲狀腺癌的管理策略是在這個前所未有的分子甲狀腺癌醫學時代最令人興奮的進步。

-參考文獻：

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[4].《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》

[5].《複發轉移性分化型甲狀腺癌診治共識》