10 分鐘，專家帶你讀完 4 月份甲狀腺領域重點學術文章！

引言

甲狀腺書院特推出「月旦評」欄目，每月 1 期，盤點前一個月甲狀腺領域重要期刊、文獻和最新進展，摘取精華、捋清重點，為甲狀腺相關領域醫生科研與臨床工作提供參考。

利用 PUBMED 和 CNKI 資料庫，進行時間限定（2018 年 4 月 1 日～4 月 30 日），檢索甲狀腺相關文章。經統計，4 月共發表甲狀腺相關文章 718 篇（英文 562 篇，中文 156 篇），其中甲狀腺腫瘤和甲狀腺結節的文章佔據半壁江山。

上一期，我們邀請到昆明醫科大學第一附屬醫院甲狀腺外科程若川教授，為我們進行點評，其中「懷孕期間甲狀腺功能的評估：我們走錯了方向」引人關注（點此查看上期文章）。

本期，我們遴選其中精華文章 9 篇（按影響因子由高到低進行排序），特邀請到南京醫科大學第一附屬醫院內分泌科武曉泓教授進行點評，以饗讀者。

NO.1

Thyroid Hormones and Cardiovascular Function and Diseases

甲狀腺激素與心血管功能、疾病

文章來源：Journal of the American College of Cardiology

影響因子：19.896

在心肌和血管組織上存在甲狀腺激素受體，因此甲狀腺激素水準的微小改變會影響心血管系統生理功能。 甲狀腺激素水準異常引起心血管疾病的機制包括內皮功能異常、血壓變化、心肌收縮和舒張功能障礙以及血脂異常。不僅如此，心臟病本身也會引起甲狀腺激素水準異常。本文系統綜述了甲狀腺激素水準波動對心血管疾病的影響。

關注「甲狀腺書院」，後台回復「月旦評 5.1」即可查看原文。

專家點評

心血管系統是甲狀腺激素的重要靶器官，甲狀腺功能的輕微變化就會導致心功能不全。該文從分子及細胞學機制上探討了甲狀腺激素對於心血管系統特別是心肌、血管、心臟保護方面的作用，綜述了甲狀腺激素對心血管危險因素（高脂血症、血壓、內皮細胞功能障礙、血栓形成等）的影響，不同的甲狀腺功能狀態（甲亢與亞臨床甲亢、甲減與亞臨床甲減）對心血管結局的影響，非甲狀腺疾病狀態下甲狀腺激素與心血管事件之間的相互影響，甲狀腺激素在急性心梗、缺血再灌注損傷、心衰中變化和作用，以及藥物（胺碘酮、普萘洛爾、碘造影劑）對於甲狀腺功能狀態的影響及臨床處置。

一些實驗研究及觀察性臨床數據顯示，甲亢和甲減時通過調節甲狀腺激素可有效降低心血管疾病。然而，在轉化為臨床實踐之前仍需高品質的循證醫學證據。此外，研究顯示在甲狀腺功能正常的心血管疾病患者（如急性心梗或心衰）中甲狀腺激素水準的升高是預後不良的指標，尚需臨床試驗來證實甲狀腺激素治療的有效性和安全性。急性心梗患者中甲狀腺激素治療的臨床試驗正在進行中，可為臨床常規使用提供依據。

」

NO.2

Combined immunosuppression and radiotherapy in thyroid eye disease (CIRTED): a multicentre, 2 × 2 factorial, double-blind, randomised controlled trial

免疫抑製聯合放療治療甲狀腺眼病：一項多中心、2×2 析因、雙盲、隨機對照臨床研究

文章來源：Lancet Diabetes & Endocrinology

影響因子：19.742

甲狀腺眼病的標準治療以激素治療為主。本研究主要目的是明確眼部放療或免疫抑製治療能否帶來額外獲益。免疫抑製聯合放療治療甲狀腺眼病（CIRTED）是在英國六所研究中心進行的多中心、隨機、雙盲臨床對照研究，從 2006 年 12 月 15 日至 2013 年 10 月 3 日，共入組 126 名患者。研究發現，對於口服潑尼松半年以上的患者，眼部放療和硫唑嘌呤治療不會帶來額外獲益，而對數據後期分析發現，硫唑嘌呤治療 1 年以上可改善臨床預後。但由於存在大量退組患者，該研究結果的可靠性有待商榷。

關注「甲狀腺書院」，後台回復「月旦評 5.2」即可查看原文。

專家點評

甲狀腺眼病是一種自身免疫性疾病，常見於 Graves 甲亢，也可見於甲功正常或橋本甲狀腺炎引起的甲狀腺功能減退患者中。在病情活躍階段，主要治療目標以減少局部癥狀及預防併發症為主。目前歐洲 Graves 眼病協作組（EUGOGO）指南推薦，對於輕度患者，治療措施主要包括局部治療、危險因素（如吸煙）的控制和持續半年的硒治療。而對中重度患者，靜脈糖皮質激素（甲潑尼龍）治療是一線治療方案。對於靜脈糖皮質激素治療不敏感以及複發的患者，可考慮選擇眼眶放療。

該研究通過英國六所研究中心進行的隨機、雙盲、2×2 析因設計的臨床對照研究，針對口服潑尼松治療半年以上的中重度甲狀腺眼病患者，予以聯合眼部小劑量放療或硫唑嘌呤治療，結果並未發現臨床獲益。後期數據分析顯示，硫唑嘌呤治療 1 年可改善臨床預後。但是該研究結果的可靠性受到大量退組患者的影響。鑒於口服潑尼松治療並非指南推薦的標準治療，眼部小劑量放療或硫唑嘌呤聯用更強效的靜脈激素衝擊治療是否能獲益尚不清楚。

目前，大量臨床前和臨床研究正在尋找甲狀腺眼病新的治療突破口。免疫調節劑（抗風濕藥物、新一代生物製劑）、甲氨蝶呤、利妥昔單抗、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、酪氨酸激酶抑製劑（如伊馬替尼）都是研究的熱點。

NO.3

Antithyroid drugs and congenital malformations

抗甲狀腺藥物和先天性畸形

文章來源：Nature Reviews Endocrinology

影響因子：18.318

研究表明，孕期使用丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑會增加先天性畸形的風險。本文明確指出甲巰咪唑的致畸效應存在劑量依賴性，但不確定丙硫氧嘧啶有無劑量相關致畸效應。妊娠早期從甲巰咪唑更換為丙硫氧嘧啶並不能降低先天性致畸風險。因此，建議所有 Graves 甲亢患者在懷孕前需顧問臨床醫生，而目前推薦的孕早期或懷孕前的 3 個月更換甲巰咪唑為丙硫氧嘧啶並不一定安全。

關注「甲狀腺書院」，後台回復「月旦評 5.3」即可查看原文。

專家點評

孕期使用抗甲狀腺藥物與胎兒先天性畸形的相關性一直是臨床重點關注的安全問題。該文剖析了 2018 年新發表的韓國隊列研究。與未使用抗甲狀腺藥物相比，孕早期使用丙硫氧嘧啶新生兒先天性畸形的發生率為 8.8/1000 例活產，使用甲巰咪唑新生兒先天性畸形的發生率為 17.1/1000 例活產，兩者聯用新生兒先天性畸形為 16.5/1000 例活產。丙硫氧嘧啶主要引起耳部、面部、生殖器官、泌尿系統和肌肉骨骼系統畸形，而甲巰咪唑主要引起面部、呼吸和生殖器官異常。妊娠前從甲巰咪唑更換為丙硫氧嘧啶與妊娠期持續使用甲巰咪唑相比先天性畸形發生風險相似（OR 1.06），提示妊娠早期或妊娠前從甲巰咪唑更換為丙硫氧嘧啶的治療策略並無臨床獲益。這一新的發現尚需進一步證實。

此外，研究發現，丙硫氧嘧啶使用的持續時間和累計劑量與先天性畸形無關，而甲巰咪唑存在顯著的累計劑量相關性。因此，我們需要更加重視甲亢患者妊娠前的顧問與評估。抗甲狀腺藥物的風險可以通過孕前選用其他有效的治療方法（同位素治療和手術治療）而避免。在妊娠早期如果患者達到生化緩解，使用抗甲狀腺藥物的劑量也比較低時（甲巰咪唑<10 mg/天，丙硫氧嘧啶<200 mg/天）可考慮嘗試停葯。如果不能停葯，也建議使用最低有效劑量，避免使用抗甲狀腺藥物+甲狀腺素的「阻斷替代」療法。

NO.4

Diagnostic Utility of Molecular and Imaging Biomarkers in Cytological Indeterminate Thyroid Nodules

分子和影像標記物在病理難以明確的甲狀腺結節診斷中的應用

文章來源：Endocrine reviews

影響因子：15.745

部分甲狀腺結節難以通過明確病理分型判斷良惡性，而其中 25% 的甲狀腺結節伴發惡性腫瘤，因此診斷性甲狀腺半切除術仍然常規進行。但隨著術前診斷技術迅猛發展，這種現狀得到改善。本文系統綜述了對病理不易鑒別的甲狀腺結節可採用其他分子和影像標記物協助診斷。常用的方法包括基因突變分析、微小 RNA、免疫組化、超聲檢查、超聲彈性成像、CT、閃爍成像、FDG-PET 和擴散加權 MRI，並分析了不同技術的成本-效益、可實施性和組合技術可行性。

關注「甲狀腺書院」，後台回復「月旦評 5.4」即可查看原文。

專家點評

甲狀腺細胞病理學為 Bethesda III 和 IV 類的結節包含濾泡起源的良惡性病變，僅靠細胞學難以鑒別。2015 年美國甲狀腺學會指南提及了一些輔助檢測的方法，但仍缺乏針對現有檢測方法的全面評估。該文綜述了細胞病理學診斷不確定的情況下，各種分子標記物和成像技術手段的診斷價值，包括基因突變分析（BRAF、RAS、RET/PTC、PAX8/PPARγ、Afirma GEC）、MicroRNA、免疫組化技術、超聲檢查、超聲彈性成像、CT、99mTc-MIBI、FDG-PET 和擴散加權 MRI 等技術的特異性、敏感性、主要優勢及缺點以及成本-效益。

文章推薦最佳「納入」檢測為 BRAF 突變分析，最準確有效的「排除」檢測為 Afirma GEC 和 FDG-PET(/CT)。考慮到各種現有的技術，多模態的分步策略可以提供最精準的診斷，可以按序採用一種敏感的「排除」檢測和一種特異的「納入」檢測。甲狀腺細胞學、腫瘤基因譜、惡性病變的發病率以及檢測方法的成本和可行性等地域性差異將直接影響上述方法在本地區的診斷價值。臨床醫師和患者必須理解並權衡這些輔助手段的優點和局限性。

未來的研究將進一步包括各種輔助手段之間直接的對比研究、前瞻性研究的長期隨訪和成本效益分析等。更為重要的是進行包括外科、內分泌科、核醫學科、放療、影像、病理等在內的多學科綜合治療，在提高患者生存品質，改善患者預後，同時避免過度治療方面具有重要意義。

NO.5

Investigation of the Relationship Between Radiation Dose and Gene

Mutations and Fusions in Post-Chernobyl Thyroid Cancer

切爾諾貝利事件中輻射劑量與甲狀腺癌基因突變和基因融合關係的研究

文章來源：Journal of the National Cancer Institute

影響因子：12.589

關注「甲狀腺書院」，後台回復「月旦評 5.5」即可查看原文。

專家點評

流行病學資料顯示，外照射暴露（X 射線、γ射線），尤其是兒童期，是誘發甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的最強危險因素之一。然而，輻射致癌的分子機制尚不完全清楚。與散發性甲狀腺癌由基因點突變驅動不同，輻射相關甲狀腺癌會涉及染色體重排導致的基因融合。該研究對 65 名烏克蘭-美國隊列研究中診斷為輻射相關 PTC 的患者進行針對性的新一代測序及 RNA 測序，並進行輻射劑量的評估，發現基因突變的類型與暴露劑量相關。基因融合更常見於甲狀腺暴露較高劑量者（平均 14 Gy），而點突變更常見於甲狀腺暴露較低劑量者（平均 0.2 Gy）。同時，研究中還發現一些新的基因融合如 POR-BRAF 和 STRN-ALK，並在體外實驗中發現 POR-BRAF 融合突變的致癌作用及 MAPK 通路的激活。

該研究為輻射如何導致甲狀腺癌提供了病理生物學方面的新證據。基於大部分基因突變和融合可以激活 MAPK 途徑，各種獲批用於碘難治性甲狀腺癌治療的激酶抑製劑可以試用。對於輻射劑量效應關係、輻射後基因突變發生的時間以及輻射導致基因突變的作用機制還需要進一步研究。

NO.6

BRAF V600E Mutation-Assisted Risk Stratification of Solitary Intrathyroidal Papillary Thyroid Cancer for Precision Treatment

BRAF V600E 基因突變輔助的危險分層指導 SI-PTC 精準治療

BRAF V600E 基因突變可以對孤立性甲狀腺內乳頭狀癌（SI-PTC）進行危險分層及判斷預後。在 BRAF 突變陽性的 SI-PTC 患者中，1～4 cm（尤其是 2～4 cm）的腫瘤複發風險明顯升高，因此推薦全甲狀腺切除術；而 BRAF 突變陰性的 SI-PTC 患者推薦甲狀腺側葉切除術。

關注「甲狀腺書院」，後台回復「月旦評 5.6」即可查看原文。

專家點評

SI-PTC 如何進行手術方式的選擇（半切、全切或次全切）一直是臨床面臨的挑戰。由於缺乏複發率和疾病死亡率方面的循證醫學證據，術式的選擇充滿爭議。2015 美國甲狀腺學會推薦的治療措施是腺葉切除治療 1～4 cm 的 SI-PTC。該研究通過跨國多中心數據回顧性分析了 BRAF V600E 基因突變與 SI-PTC 預後的關係，發現 BRAF V600E 基因突變是 SI-PTC（1～4 cm）複發率和疾病死亡率方面的預後指標，與高危 PTC 的複發率相仿，應該選擇更積極的手術方式治療。而 ≤ 1 cm 的孤立性甲狀腺內微小乳頭狀癌（SI-PTMC），BRAF V600E 基因突變並不影響複發，可以考慮腺葉切除的手術治療方式。BRAF V600E 基因突變檢測有助於患者風險分層並指導個性化的術式選擇。

考慮到該研究入選的病例均為甲狀腺全切患者，尚無法確定 BRAF V600E 基因為野生型的 SI-PTC 行甲狀腺半切即可獲得較低的複發率。此外，BRAF V600E 基因突變如何指導 SI-PTC 患者行預防性淋巴結清掃以及術後的碘 131 治療均有待進一步探討。

NO.7

Early evolutionary divergence between papillary and anaplastic thyroid cancers

甲狀腺乳頭狀癌和未分化癌的早期分化分道揚鑣

文章來源：Annals of oncology

影響因子: 11.855

PTC 是最常見的甲狀腺腫瘤且預後較好。未分化甲狀腺癌（ATC）發生率相對較低，侵襲性高且療效欠佳。但是現有假說認為 ATC 由 PTC 漸進式發展而來，並由此提出 ATC 與 PTC 可能有相似的基因突變。本文研究卻發現在腫瘤發育的早期 ATC 就和 PTC 分道揚鑣，並相互獨立分化，該研究可以很好的解釋二者臨床表現明顯不同及預後差異大的原因。

關注「甲狀腺書院」，後台回復「月旦評 5.7」即可查看原文。

專家點評

鑒於 ATC 可以繼發於 PTC 或與 PTC 伴發出現，並且 ATC 亦可出現 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 通路基因以及 TP53 的突變，因此提出 ATC 源於 PTC 腫瘤進展的假說。然而，ATC 可以獨立起病，並且與 PTC 有著截然不同的生物學進展，因此該研究又對 ATC 源於 PTC 腫瘤進展的假說提出質疑。該研究通過對 14 名 ATC 患者其中包括 3 名 ATC 與 PTC 伴發的患者的樣本進行外顯子測序分析，ddPCR 驗證，並使用 TCGA 資料庫進行整合和比較。利用樣本的拷貝數、等位基因頻率差異（VAF）、腫瘤細胞的純度計算腫瘤細胞分數（CCF），然後構建進化樹。

結果顯示：PTC 與 ATC 之間的基因組改變存在顯著差異，它們在腫瘤發展早期就分道揚鑣，而非從 PTC 進展為 ATC。深入了解 ATC 的腫瘤起源將有助於揭示甲狀腺癌的複雜性，以便研發更有效的治療方法。

NO.8

Risk of developing chronic myeloid neoplasms in well-differentiated thyroid cancer patients treated with radioactive iodine

應用放射性碘治療的高分化甲狀腺癌患者發生慢性粒細胞腫瘤的風險

電離輻射會增加骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓增殖性腫瘤（MPN）的發病風險，但在放射性碘治療（RAI）的高分化甲狀腺癌（WDTC）患者中該風險尚不明確。研究發現，經 RAI 治療的 WDTC 發生 MDS 和 MPN 的絕對風險分別為 6.6 例和 8.1 例/10 萬人年。與基線人群相比，RAI 治療後的第 2～3 年發生 MDS 和 MPN 的風險更大。發病風險的增加與 WDTC 腫瘤 ≥ 2 cm 或伴發局部疾病相關。WDTC 患者並發 MDS 會導致中位生存期縮短。本文說明 WDTC 患者經過 RAI 治療會引起 MDS 發病風險增加和平均生存期縮短。

關注「甲狀腺書院」，後台回復「月旦評 5.8」即可查看原文。

專家點評

WDTC 5 年的存活率高達 97% 以上，其中無癥狀或低危 WDTC 患者並無 RAI 治療獲益，但仍有>40% 的患者會接受 RAI 治療。這一過度治療引發電離輻射副作用的擔憂，包括慢性骨髓腫瘤的風險，例如 MDS 和 MPN。該研究從 SEER 資料庫納入 148,215 例 WDTC 患者進行分析，發現 WDTC 患者經過 RAI 治療會引起 MDS 發病風險增加和平均生存期縮短。

考慮到 MDS 的潛伏期較長，對於相對年輕或低危 WDTC 患者的過度治療，可能導致 MDS 發生風險增加。當然該研究也有局限性，SEER 中的 MN 登記存在著漏報現象以及錯誤分類偏倚。此外，WDTC 倖存者中 MDS 的發生率也可能被低估。

No.9

Down-Regulated miR-125a-5p Promotes the Reprogramming of Glucose Metabolism and Cell Malignancy by Increasing Levels of CD147 in Thyroid Cancer

在甲狀腺癌中下調的 miR-125a-5p 通過介導 CD147 高表達促進糖代謝和細胞惡性轉化

文章來源：Thyroid

影響因子：5.515

既往研究表明 CD147 在甲狀腺癌的進展中發揮重要作用，但其作用機制及治療價值尚不清楚。本文研究發現，miR-125a-5p 下調 CD147 水準，並與其表達及功能負相關。敲除 CD147 或上調 miR-125a-5p 表達可顯著降低甲狀腺癌細胞的活性、轉移及侵襲能力。進一步研究機制表明，miR-125a-5p 通過直接抑製 CD147 蛋白的表達，抑製糖酵解，進而抑製腫瘤活性和轉移。本文提示 miR-125a-5p 可指導甲狀腺癌的診斷及預後，CD147 可能為 TC 治療的新靶點。

關注「甲狀腺書院」，後台回復「月旦評 5.9」即可查看原文。

專家點評

CD147 作為細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子，高表達於肺、乳腺、腎、結腸、攝護腺、食管、肝、甲狀腺癌等惡性細胞表面，參與腫瘤生長、轉移和血管形成。CD147 參與腫瘤細胞的糖酵解，在腫瘤細胞糖代謝重構方面發揮重要作用。該研究通過對 200 例甲狀腺癌患者和 20 例結節性甲狀腺腫患者組織標本進行研究，首先證實 CD147 在甲狀腺癌組織及細胞中的表達上調，與病理組織學相關。通過 miRNA 基因晶元篩選，發現甲狀腺癌組織中 miR-125a-5p 表達下調，與甲狀腺癌細胞的活性和轉移負相關，其作用通過 CD147 介導。進一步研究發現 miR-125a-5p/CD147 軸調節甲狀腺癌細胞中的糖代謝，在甲狀腺癌細胞活性、轉移及侵襲中發揮重要作用。

本研究從甲狀腺癌細胞代謝的角度出發，發現 miR-125a-5p 的調控作用，可用於甲狀腺癌的診斷及預後評估，抑製 CD147 有望成為甲狀腺癌治療的新靶點。

武曉泓

教授

在過去的這個月，最值得我們關注的研究是「BRAF V600E 基因突變輔助的危險分層指導 SI-PTC 精準治療」，通過跨國多中心的臨床研究，發現 BRAF V600E 基因突變是 SI-PTC（1～4 cm）複發率和疾病死亡率方面的預後指標，與高危 PTC 的複發率相仿，應該選擇更積極的手術方式治療。而 ≤ 1 cm 的 SI-PTMC，BRAF V600E 基因突變並不影響複發，可以考慮腺葉切除的手術治療方式。這一結論亟待在中國人群中進一步證實。

主要 SCI 來源：

Journal of the American College of Cardiology

Journal of the National Cancer Institute

Lancet Diabetes & Endocrinology

Endocrine reviews

Nature Reviews Endocrinology

Annals of oncology

Cancer

British Journal of Surgery

Thyroid

Cancer letters

Leukemia

Pathology

Journal of clinical endocrinology and metabolism

European journal of endocrinology

Psychoneuroendocrinology

Endocrinology

Endocrinology,?Diabetes?& Metabolism?Case Reports

Canadian journal of cardiology

Head and neck

Cancer Cytopathology

Histopathology

Cancer Research and Treatment

Clinical journal of pain

European Radiology

Cellular Physiology and Biochemistry

Endocrine-related cancer

Medicine

Radiology

主要中文雜誌來源（排名不分先後）

中華內分泌代謝雜誌

中國實用內科雜誌

疑難病雜誌

現代藥物與臨床

中國醫院藥學雜誌

上海中醫藥雜誌

中醫藥臨床雜誌

北方藥學

中華核醫學與分子影像學雜誌

中國實用外科雜誌

中華外科雜誌

中華內科雜誌

中國老年學雜誌

中國醫藥指南

藥物評價研究

醫學綜述

中國動脈硬化雜誌

實用醫學雜誌

中國生化藥物雜誌

中國醫院用藥評價與分析

現代藥物與臨床