Nat Med背靠背 | 自噬抑製劑及ERK抑製劑聯用或將成為胰腺導管腺癌治療新策略

撰文 | 飛綿

責編 | 迦漵、兮

胰腺導管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA）是一種惡性程度極高的消化系統惡性腫瘤，約佔胰腺癌發病率的90%，其發病隱匿，進展迅速，治療效果極差, 且是預後最差的惡性腫瘤之一[1-4]。KRAS基因是RAS家族的一個原癌基因，據報導95%的PDA患者體記憶體在KRAS基因的突變[5-7]。KRAS調控的RAF→MEK→ERK信號通路異常激活是PDA發生和進展的關鍵因素[8]。然而，矛盾的是，抑製該信號通路途徑並不能提升PDA患者的臨床治療效果[9]。

近日，就這一問題，來自猶他大學Huntsman癌症研究所的Martin McMahon研究組以及北卡羅來納大學的Channing J. Der研究組幾乎在同一時間分別在Nature Medicine上發表了題為Protective autophagy elicited by RAF→MEK→ERK inhibition suggests a treatment strategy for RAS-driven cancers 和Combination of ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic cancer 的兩篇文章。這些文章共同揭示了，在分別抑製KRAS→RAF→MEK→ERK信號通路中的相應信號分子後，腫瘤細胞的能量代謝和線粒體功能均受到抑製，腫瘤細胞的自噬明顯增強。由於自噬過程分解代謝的產物能夠為維持腫瘤的正常代謝提供必要的營養物質，因此靶向該信號通路的治療方法並不能明顯的抑製腫瘤細胞的生長。而自噬抑製劑羥氯喹與MEK1/2或ERK抑製劑聯合應用後在細胞水準、動物水準以及臨床試驗中均能有效抑製腫瘤的生長。這一發現為存在KRAS基因突變的PDA患者提供了新的聯合用藥方案。

在Martin McMahon等的工作中，作者首先使用3種PDA細胞系證明了MEK1/2抑製劑曲美替尼能夠增強PDA細胞的自噬。從機制上講，抑製MEK1/2會導致LKB1→AMPK→ULK1信號軸的激活，而該信號通路是自噬的關鍵調控因素。隨後，作者發現曲美替尼與自噬抑製劑羥氯喹在體外能夠對PDA細胞產生協同的細胞毒性效果，並且在人源PDA腫瘤細胞異種移植模型小鼠（PDX）中，MEK1/2抑製劑和自噬抑製劑的聯合應用能夠發揮明顯的抗腫瘤效果。同時作者觀察到，曲美替尼與羥氯喹聯合用藥的抑瘤作用不限於PDA，在包括NRAS突變的黑色素瘤和BRAF突變的結腸直腸癌的患者來源的PDX小鼠模型中，該聯合用藥方案也能夠顯示出相似的抑瘤效果。

最後，作者報導了一名68歲的轉移性胰腺癌男性患者，該患者已經對所有標準治療方案均無響應，並接受了系列新型佐劑的治療。在接受曲美替尼聯合羥氯喹的治療方案（T/HCQ）前，該患者已經出現了PDA複發的跡象，表現為腹腔神經叢疼痛的進行性加重，血清中PDA腫瘤標誌物CA19-9水準的迅速增加。研究人員在為患者進行每日2mg曲美替尼聯合800mg羥氯喹治療後，患者腹腔神經叢疼痛明顯消退。在藥量增加到每日2mg曲美替尼和1200mg羥氯喹後，患者血清中CA19-9的水準在2個月內急劇下降約95%。此外，T/HCQ治療開始後4個月的CT影像結果表明患者腫瘤負荷減少約50%。圖1a 顯示了該患者在確證PDA後整個臨床治療過程中腫瘤標誌物CA19-9的變化趨勢，圖中分別標註了每次治療的開始時間以及治療方案。圖1中同時還呈現了患者在接受2mg曲美替尼和1200mg羥氯喹治療2天前（b、d）以及治療後2月（c、e）的CT影像改變。這些研究為KRAS基因突變相關的腫瘤治療提供了一種全新的治療方案。

圖1：一名胰腺癌患者接受曲美替尼加羥氯喹（T / HCQ）治療後，患者血清中腫瘤標誌物 CA19-9的變化和腹部CT影像結果。

同樣的，在Channing J. Der等的工作中，發現抑製KRAS基因表達或抑製ERK信號通路，腫瘤細胞的自噬增強，與Martin McMahon的研究結果相一致。隨後作者發現，在阻斷KRAS表達或者是抑製ERK信號通路後，腫瘤細胞內的糖酵解和線粒體功能受到明顯的干擾。作者推測由於干擾了腫瘤細胞內正常的能量代謝過程，使腫瘤組織的生長對自噬產生降解產物的依賴性增強。因此，作者在後續的實驗中，通過遺傳學的方式沉默自噬相關調控基因或者是通過藥物抑製自噬的發生等方法，都能很好的提高ERK抑製劑對KRAS依賴性PDA腫瘤的抑瘤效果。

綜上所述，以上同期發表的2篇Nature medicine文章，提出了相同的觀點，即在抑製KRAS→RAF→MEK→ERK信號級聯反應後，PDA腫瘤組織內的自噬反應明顯增強。同時該信號通路的抑製能夠干擾腫瘤內部能量代謝反應，因此增強了PDA腫瘤生長對自噬分解產物的依賴，從而解釋了自噬抑製劑提高上述信號通路抑製劑的抗瘤效應這一現象。這兩篇研究對PDA提出了新的治療策略，具有重要的臨床意義和社會價值。同時明確了自噬抑製劑在腫瘤治療中的關鍵地位，為以後開發新的、療效優於羥氯喹的藥物奠定了基礎。

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參考文獻

1. Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J. Clin. 67, 7–30 (2017).

2. Li, D. et al.Pancreatic cancer. Lancet 363, 1049–1057 (2004).

3. Gao, J. et al. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci. Signal. 6, pl1 (2013).

4. Cerami, E. et al. The cBio cancer genomics portal: an open platform for exploring multidimensional cancer genomics data. Cancer Discov. 2, 401–404 (2012).

5. Hingorani, S. R. et al. Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse. Cancer Cell. 4, 437–450 (2003).

6. Collins, M. A. et al. Oncogenic Kras is required for both the initiation and maintenance of pancreatic cancer in mice. J. Clin. Invest. 122, 639–653 (2012).

7. Ying, H. et al. Oncogenic Kras maintains pancreatic tumors through regulation of anabolic glucose metabolism.Cell 149, 656–670 (2012).

8. Collisson, E. A. et al. A central role for RAF→MEK→ERK signaling in the genesis of pancreatic ductal adenocarcinoma.Cancer Discov. 2, 685–693 (2012).

9. Infante, J. R. et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of trametinib, an oral MEK inhibitor, in combination with gemcitabine for patients with untreated metastatic adenocarcinoma of the pancreas.Eur. J. Cancer 50, 2072–2081 (2014).

製版人：半夏

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