中國研究證實，貝伐珠聯合厄洛替尼治療肝癌有效！| 肝膽胰腫瘤資訊

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肝膽胰腫瘤資訊第16期，站在研究最前沿！

• 轉移性胰腺導管腺癌免疫治療效果不佳；

• 貝伐珠聯合厄洛替尼治療肝細胞癌有效；

• MEK抑製劑Binimetinib對膽管癌有效。

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轉移性胰腺導管腺癌免疫治療效果不佳

「癌症之王」胰腺癌的五年生存率僅為8%，對於進展期或轉移性胰腺導管腺癌（mPDAC）患者而言，化療的選擇僅剩下吉西他濱（Gemcitabine）或氟尿嘧啶（5-FU）。最近免疫治療的發展十分惹眼，研究也開始嘗試將免疫治療藥物用到mPDAC患者的治療之中。然而，《JAMA Oncology》上發表的研究卻發現即使是免疫治療似乎也無法征服胰腺癌……

這項2期臨床研究納入了來自6個國家21個中心的65名mPDAC患者，所有患者之前僅接受過吉西他濱或氟尿嘧啶化療。這些患者中有32名隨機接受了PD-L1抑製劑Durvalumab和抗CTLA4抗體Tremelimumab聯合治療至少4個周期，另外33名患者則接受了Durvalumab單葯治療直至12個月、出現疾病進展或不可耐受的毒性反應。

研究首先關注的是這一用藥方案的安全性。結果發現，22%接受聯合治療的患者出現了3級或更為嚴重的不良反應，而在單葯治療組中僅有6%的患者出現了如此嚴重的反應，1名單葯治療組的患者由於疾病惡化沒有繼續接受治療。主要的不良反應是疲勞、腹瀉和瘙癢，共有6%的患者因為治療相關不良反應停止治療。

雖然這些藥物能夠被大多數患者耐受，但治療的效果卻令人失望。聯合治療組中的客觀緩解率（ORR）僅為3.1%，單葯治療組中的患者甚至沒有人獲得緩解。由於研究人數有限，因此能一評估PD-L1表達、微衛星不穩定性對於治療反應的影響。

圖 2 兩種方案的治療效果都差強人意

研究認為，由於mPDAC具有免疫抑製、缺氧和纖維化等獨特的腫瘤微環境，僅使用免疫治療似乎並不適合mPDAC患者，下一步應該繼續研究免疫治療聯合細胞毒性治療、靶向治療對於這些患者的療效。同時，生物標誌物與治療反應的關係也需要進一步評估，以選擇最可能從免疫治療中獲益的患者。

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貝伐珠聯合厄洛替尼治療肝細胞癌有效

進展期或轉移性肝細胞癌患者的一線治療選擇是索拉非尼（Sorafenib），然而治療效果並不理想，對於部分患者有明顯毒性反應。由於肝細胞癌具有豐富的血管，因此靶向血管生成的藥物治療肝細胞癌被提上了日程。最近來自中國的薈萃分析就顯示，貝伐珠（Bevacizumab）厄洛替尼（Erlotinib）對於肝細胞癌有效。這項薈萃分析最近發表在了《BMC Cancer》上。

圖 3 分析納入了8項研究

這項分析納入了8項II期臨床試驗的結果，評估了VEGF抑製劑貝伐珠單抗和下調VEGF的酪氨酸激酶抑製劑厄洛替尼治療晚期癌細胞癌的療效，尤其是這一方案在索拉非尼難治性患者中的療效。薈萃分析共涉及342名患者，評估了一系列療效以及安全性相關的指標。

表 1 納入分析的8項研究總結

結果發現，這一用藥方案治療晚期肝細胞癌的ORR為12.6％（95％CI 6.3%-19.0％）、疾病控制率（DCR）為54.5％（48.9%-66.8％），16周時的無進展生存（PFS）率為50.2％（38.2%-62.2％），6個月時的總生存（OS）率為77.8％（71.3%-84.2％）、12個月時的OS率為44.9％（36.8-53.0％）。

在安全性方面，在治療期間出現的主要3-4級別不良反應包括：疲勞（11.9％）、腹瀉（9.0％）、高血壓（6.7％）、痤瘡（5.8％）和出血（5.3％）。

在分析納入的8項研究中僅有1項隨機臨床對照試驗。這項研究的結果顯示，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼的治療與索拉非尼相比，其反應率和中位總生存相近，但相對而言毒性更低，出現3-4級不良反應的患者更少（19% vs 27%）。

進一步分析顯示，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼作為二線治療方案能夠改善患者16周時的PFS率（P=0.012）、12個月時的OS率（P=0.048），似乎也能提高患者的ORR（P = 0.089）。然而，作為二線治療時這一方案的毒性反應不容忽視。

研究認為，綜合目前臨床數據的結果顯示貝伐單抗聯合厄洛替尼的方案可以有效地治療肝細胞癌，尤其是索拉非尼難治性的患者。不過，這一分析的結果還需要臨床隨機對照試驗的進一步驗證。

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MEK抑製劑Binimetinib對膽管癌有效

膽管癌（biliary tract cancer, BTC）是一種起源於膽管上皮細胞的惡性腫瘤，包括肝內膽管細胞癌、肝外膽管癌、膽囊癌和壺腹癌，目前複發或轉移性膽管癌的一線的治療手段是吉西他濱（Gemcitabine）化療。然而，即使接受了化療，患者的生存仍然不佳。最近的研究則轉換了視角，關注到了膽管癌中常見的RAS/RAF/MEK/ERK通路突變，發現MEK1/2選擇性變構抑製劑Binimetinib對於這一癌症安全有效。研究發表在了《British Journal of Cancer》。

圖 4 RAS/RAF/MEK/ERK通路突變患者的療效更好

研究中所有的34名患者均參與了擴展部分的研究，25名患者將這一方案作為二線治療，9名患者將其作為三線治療。在研究到3個月時，患者的PFS為64.0%，中位的PFS為4.1個月，OS為7.8個月。患者的ORR為20.6%，DCR為76.5%，68.4%的患者實現了>12周較為持久的疾病穩定狀態。

對於研究中38.5%具有RAS/RAF/MEK/ERK通路突變的患者而言，患者的治療反應明顯更好（p=0.028），突變患者的PFS（5.4個月 vs 3.5個月; p=0.010）和OS（10.8個月 vs 5.9個月; p=0.160）均明顯優於其他患者。此外，患者的基線白細胞介素-6（IL-6）水準與生存有顯著關係。這一治療方案大多僅導致1-2級的不良反應並且安全可控。

圖 5 基線IL-6水準較低的患者預後較好

在此次研究中，首先通過劑量遞增研究確認了用藥方案對於患者安全性和有效性，後續的擴展研究則進一步確認了Binimetinib聯合卡培他濱對於業已接受吉西他濱治療的膽管癌患者安全有效，在具有RAS/RAF/MEK/ERK通路突變的患者而言尤其如此，為這些患者提供了新的治療選擇。

參考文獻

[1] O"Reilly EM, Oh DY, Dhani N, et al. DurvalumabWith or Without Tremelimumab for Patients With Metastatic Pancreatic DuctalAdenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Jul 18. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1588.

[2] He L, Deng H, Lei J, et al. Efficacy of bevacizumab combined witherlotinib for advanced hepatocellular carcinoma: a single-arm meta-analysisbased on prospective studies. BMC Cancer. 2019 Mar 28;19(1):276. doi:10.1186/s12885-019-5487-6.

[3] Kim JW, Lee KH, KimJW, et al. Enhanced antitumor effect of binimetinib incombination with capecitabine for biliary tract cancer patients with mutationsin the RAS/RAF/MEK/ERK pathway: phase Ib study. Br J Cancer. 2019 Jul 17. doi:10.1038/s41416-019-0523-5.

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：鯨魚

責任編輯：Sharon

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