Dennis J. Slamon教授：CDK4/6抑製劑，改變全世界乳腺癌治療策略

圖片來源：攝圖網，699pic.com

Dennis J. Slamon教授：

「目前使用CDK4/6抑製劑的患者，最長生存時間已經超過了8年，這位女性患者最開始被診斷時，腫瘤已經轉移到肺部和骨頭上了，當時估計的生存期只有12周，但是現在她已經存活8年了。」

「這是我個人的一小步，但卻是全人類的一大步。」 1969年7月, 尼爾·阿姆斯特朗扶著登月艙的階梯踏上了月球，說出了這句永垂青史的名言，這是屬於全人類的一刻。

2018年10月，時隔49年之後，講述尼爾·阿姆斯特朗的真人傳記故事的《登月第一人》電影在北美登陸。

同一時間，作為10年來中國晚期乳腺癌重大突破性創新療法——中國首個CDK4/6抑製劑登陸中國。

近日，CDK4/6抑製劑的研發者之一——加州大學洛杉磯分校(UCLA)的瓊森綜合癌症中心的Dennis J. Slamon教授來到上海，與中國乳腺癌的患者分享了CDK4/6抑製劑的研發之路、在國外的應用以及未來CDK4/6抑製劑的發展。

Dennis J. Slamon教授

CDK4/6，癌症的一個標誌性特徵

「所有的細胞都會分裂，癌細胞分裂更為頻繁。細胞分裂需要經過一個細胞周期，很多檢查點參與細胞周期的調節，」 Dennis J. Slamon教授介紹道：」CDK4/6在許多癌症中均過度活躍表達，導致細胞分裂周期失控，是癌症的一個標誌性特徵。」

CDK4/6抑製劑與內分泌治療具有協同作用，共同阻斷ER通路的上遊和下遊組件，抑製腫瘤細胞增殖：CDK4/6抑製劑聯合內分泌治療較內分泌單葯可獲得更強和持久的細胞周期阻滯作用，誘導腫瘤細胞死亡和腫瘤縮小。

「由於CDK4/6抑製劑的特異性，相比於傳統放療、化療等方法而言，對於普通細胞的毒性更弱，不會產生脫髮、噁心、胃腸道的反應等化療常見副作用，可顯著延長患者中位無進展生存時間。」 在談及CDK4/6抑製劑治療方案時，Dennis J. Slamon教授談到，」3年前，也就是2015年2月CDK4/6抑製劑在美國被FDA加速批準後，就開始給患者使用，從藥物治療效果看，有超過50%以上的患者在用藥治療以後有效果，目前使用CDK4/6抑製劑的患者，最長時間已經超過了8年，這位女性患者最開始被診斷時，腫瘤已經轉移到肺部和骨頭上了，當時，估計生存期只有12周，但是現在這位患者服用CDK4/6抑製劑之後已經存活8年了。「

圖片來源：攝圖網 699pic.com

研發之路

當被問道為何走上乳腺癌抗癌藥物的研發之路時，Dennis J. Slamon教授用三個字進行了概括：挫敗感。「當年對於乳腺癌的治療手段十分有限、單調，所有患者用同一種方法進行治療，由於患者特異性的問題，導致有的患者治療效果很好，但有的效果非常差。這樣的局面給了我深深的挫敗感，從而走上了研發之路。」

然而，對於任何一個疾病來說，特異性治療方法的研發從來都不是一件易事。

其實早在20世界90年代初，CDK就被鑒定為細胞生長和分裂的關鍵調節因子。這之後的多年以來，細胞周期中的CDK信號通路被廣泛研究，但卻收效甚微。「因為之前研究的抑製劑對所有CDK都具有普遍性的抑製劑作用，無法單純作用於某個特定的CDK，這使得它們對於普通細胞有很高的毒性[1]。」 Dennis J. Slamon教授介紹道。

第一個特異性的CDK4抑製劑可以追溯到1995年啟動的一個項目，研究者們致力尋找那些可以特異性抑製CDK4的化合物。經過六年的辛勤工作，研究人員最終成功合成了最初的呱柏西利（當時被叫做PD-0332991）。

2007年，加利福尼亞州的輝瑞研究員開始與加州大學洛杉磯分校(UCLA)的瓊森綜合癌症中心合作，這其中也包括Dennis J. Slamon教授。在體外細胞實驗中發現它對雌激素受體(ER)陽性的乳腺癌細胞異常敏感這一現象，從而又引起了關注。輝瑞開展了Ⅱ期臨床試驗[2]。

到這一階段，呱柏西利的研發之路終於開始走上正軌。

2013年4月，呱柏西利獲得了FDA關於其治療晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性療法認定，2015年2月更是基於II期PALOMA-1研究獲得的顯著療效，獲批成為HR+HER2-晚期乳腺癌一線治療靶向用藥[3]。

至此，距離1995年呱柏西利的最初研發項目啟動已過去整整20年。

Dennis J. Slamon教授表示，「作為一名臨床醫生，我在工作中會見到各種各樣的患者，她們或貧窮或富有，或年輕或年邁，但她們每一個人都在期待更有效的治療。這才是真正觸動我、激勵我去探索乳腺癌治療方法的原因。

參考文獻：

[1] Malumbres, M (2007). CDK inhibitors in cancer therapy: what is next? TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.29 No.1. 16-21

[2] Finn, R. PD0332991, a Selective Cyclin D Kinase 4/6 Inhibitor, Preferentially Inhibits Proliferation of Luminal Estrogen Receptor-Positive Human Breast Cancer Cell Lines in Vitro. Breast Cancer Research. 2009; R77.

[3] 康建磊,王彥明.首個CDK4/6抑製劑新葯——Palbociclib[J].臨床藥物治療雜誌,2016,14(04):85-88.

幸運地是， CDK4/6抑製劑終於誕生。它的出現深刻地改變了目前全世界乳腺癌治療的策略，為那些渴求生命的乳腺癌患者更多生命選擇。