我國新葯研究登頂JAMA！呋喹替尼三線治療晚期結直腸癌療效卓著

來源丨醫學界腫瘤頻道

結直腸癌是全球常見高發的惡性腫瘤之一，我國國家癌症中心最新數據顯示：結腸癌發病率居男性惡性腫瘤第4位、女性惡性腫瘤第3位，死亡率在男、女性中也分別排在第5位和第4位。

在我國，大約30%-40%的患者初診時已是結直腸癌晚期，相當一部分可手術患者術後仍會出現複發或轉移。國內晚期結直腸癌治療中，一二線耐葯後，三線可選藥物匱乏。臨床需求非常迫切。

而於昨日發表在JAMA（IF：47.66分）的FRESCO研究給晚期結直腸癌的三線治療注入了新的希望！

這項由同濟大學附屬東方醫院李進教授和中國人民解放軍第八一醫院秦叔逵教授牽頭完成的Ⅲ期臨床研究表明：

呋喹替尼——一種新型的高選擇性血管內皮生長因子(VEGF)靶向抑製劑，能顯著改善一、二線化療失敗的晚期結直腸癌患者的生存狀況，中位總生存期（mOS）達到9.3個月，中位無疾病進展時間（mPFS）為 3.7個月。無論該患者先前是否接受過抗VEGF靶向治療，呋喹替尼都能讓病人獲益。

這麼重磅的研究，一定要追一追了！近水樓台先得月，界哥立即邀請李進教授做了一次深度專訪。

一

晚期結直腸癌高發，三線治療陷入困境

結直腸癌是我國三大常見惡性腫瘤之一，隨著人們生活方式和飲食結構的變化，其發病率也在不斷攀升，尤其在一線城市北京、上海、廣州等地，發病率進一步提高。

儘管一直提倡篩查，但我國結直腸癌篩查比例仍然較低，能夠早期發現和治癒的患者仍佔少數，大部分患者最終都會發展成為晚期結直腸癌，總體上晚期結直腸癌患者的比例佔到60%-70%。

目前臨床上，晚期結直腸癌的治療手段主要是化療和靶向治療，化療+靶向能給患者帶來長達3年的生存獲益。但由於腫瘤細胞自我更新和防禦能力強，大約治療20-25個月後，患者會出現二線化療失敗。

李進教授告訴醫學界，目前結直腸癌一、二線化療失敗之後，三線可選方案十分有限，而此時仍有約三分之二的患者體質狀況比較好，對接受進一步治療意願強烈。

呋喹替尼作為一種新型的高選擇性VEGF小分子靶向抑製劑，似乎帶來了難得的曙光。在這項刊登於JAMA的FRESCO研究中，呋喹替尼治療組患者的mOS為9.3個月，較安慰劑組延長了2.7個月的生存獲益。這個獲益的意義代表著為患者爭取到實施其他治療策略的寶貴時間，同時為聯合其他靶向藥物，特別是免疫治療藥物打下了基礎。

抗VEGF抑製劑在結直腸癌一、二線治療中均有應用，在其他多種腫瘤中也應用廣泛。李進教授表示，腫瘤組織為了滿足自身供給和代謝，會分泌大量VEGF，促進腫瘤組織周圍過度的血管生成，為腫瘤細胞的生長提供更多的血流，供應腫瘤快速生長需要的氧和營養物質。對VEGF/VEGFR相關通路的抑製是阻斷新生血管形成，防止腫瘤增長和侵入的一種重要治療策略。

呋喹替尼對VEGFR的3種異構體VEGFR-1,2,3均有強效且高選擇性的抑製作用，可同時抑製腫瘤的血管生成和淋巴管生成，為其強效的抗腫瘤作用奠定了基礎。

接下來一起圍觀下FRESCO研究的主要內容吧！

二

呋喹替尼顯著延長患者生存期，提升生活品質

FRESCO研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床試驗，從2014年12月至2016年5月，由全國28家醫院參與，共篩選出519例18-75周歲、二線或以上標準化療失敗的轉移性結直腸癌患者，其中417人符合入組標準並同意進入臨床試驗，後一名患者退出，最終416名患者根據既往抗VEGF治療史和K-ras狀態進行分層，並按2:1隨機分配到呋喹替尼（n=278）或安慰劑（n=138）組。

兩組均聯合最佳支持治療（BSC），呋喹替尼服用劑量為每天一次，每次5mg，服用3周停1周（4周為一療程）。治療直至疾病進展、毒性不能耐受或者撤回知情同意。

主要研究終點為總生存期（OS），次要研究終點為無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性評價。

截至2017年1月17日，所有研究數據收集完畢。研究結果顯示：

• 呋喹替尼相比安慰劑顯著改善患者OS（mOS 9.3個月 vs. 6.6個月），可降低患者35%的死亡風險（HR 0.65）。

• 服用呋喹替尼後，患者的PFS也顯著延長1.9個月（mPFS 3.7個月 vs.1.8個月），可降低患者74%的疾病進展風險（HR 0.26）。

• 呋喹替尼最常見的3-4級不良反應為高血壓（21.2%），手足皮膚反應（10.8%），蛋白尿（3.2%）和腹瀉（2.9%）。安全狀況與之前的研究結果一致。

整個研究中，相比安慰劑對照，呋喹替尼顯著改善患者的生存狀況。並且呋喹替尼不良反應在可耐受的範圍，臨床可控。

李進教授補充道，呋喹替尼除了以上生存獲益外，最大的亮點是，在亞組分析中，無論患者既往是否使用過抗EGFR或VEGF的單克隆抗體藥物治療，均能在呋喹替尼三線治療中獲益，包括既往使用過貝伐珠單抗的患者，同樣獲得了生存改善。這在國際上是一個重大突破，也是FRESCO研究能夠刊登JAMA的重要原因之一。

另外，呋喹替尼的優越性還表現在對患者生活品質的提升上。李進教授提到，服用呋喹替尼的患者，相比安慰劑對照組，在睡眠、飲食、體力以及參加社會活動等方面均有顯著改善。

三

FRESCO研究登頂JAMA，贏在每個細節！

事實上，在2017年的ASCO年會上，李進教授就已口頭報告過FRESCO研究的前期結果，引起國際關注。會後，JAMA雜誌主編主動向李進教授伸出了橄欖枝，但JAMA對稿件的嚴苛並不因此鬆懈。

歷時8個多月，FRESCO研究經受住了JAMA四輪修稿、共計100多道審稿人提問、以及對研究數據的反覆考證，最終得以接收發表。

臨床朋友都知道，JAMA作為四大臨床期刊之一，尤其高冷，鮮少刊登中國研究，FRESCO研究是第一篇全文發表在JAMA上的中國抗腫瘤新葯臨床研究，稱得上開山之作、鳳毛麟角。

李進教授表示，除了嚴謹的研究設計，嚴格的品質把控也始終貫穿整個臨床試驗中。

本次參與FRESCO研究的28家研究中心，均是國內做全球臨床研究較多的機構，本身具有豐富經驗，且主要研究者在國內胃腸道腫瘤領域皆有較大影響力。

李進教授強調：徐瑞華教授、沈琳教授等等都是知名的腫瘤臨床研究專家。特別是秦叔逵教授，更是治學嚴謹，工作一絲不苟，關鍵時刻能夠把握大方向。能夠跟他們合作是成功的最重要的因素之一。

在這個研究中，復旦大學附屬腫瘤醫院的團隊的工作非常出色，李進教授表示，願借這個機會向復旦大學附屬腫瘤醫院的長官和腫瘤內科全體參與的醫護人員表示衷心的感謝。

此外，FRESCO研究嚴格按照國家食品藥品監督管理總局（CFDA）的要求對數據進行核查，很多標準都是雙重審校。和黃葯業的團隊和昆泰醫藥的團隊共同合作，制定了嚴格的數據錄入和檢查標準，為了一個共同的目標——高標準嚴要求。

而李進教授作為總PI，對臨床試驗中每一位患者的治療進展、毒副反應等事件進行實時跟進，所有需要改變治療策略或出組的情況均需由李進教授和秦叔逵教授商討後最終決策。

對於呋喹替尼的未來，李進教授充滿了信心，無論從生存期還是生存品質考慮，呋喹替尼均表現卓著，無可挑剔，寫入指南是肯定的。而走出國門的臨床研究也會開展，最終將呋喹替尼推向國際舞台。

值得高興的是，基於FRESCO研究的數據，呋喹替尼治療晚期結直腸癌的新葯上市申請已於2017年6月向國家藥品監督管理局（CNDA；前「國家食品藥品監督管理總局」，CFDA）遞交，並且獲得CNDA藥品審評中心「優先審評」資格。相信不用太久，呋喹替尼將能夠惠及廣大中國晚期結直腸癌患者。

關於呋喹替尼：

呋喹替尼是一種具有高度選擇性的腫瘤血管生成抑製劑，由和記黃埔醫藥發現。2013年10月禮來與和記黃埔醫藥達成戰略合作協定，雙方共同開發，禮來負責中國的市場銷售。

李進教授

同濟大學附屬東方醫院 腫瘤醫學部主任

中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事長

亞洲臨床腫瘤學聯盟（FACO）主席

亞洲腫瘤分子靶向治療繼續教育委員會（MTTC）常委

上海市抗癌協會胃腸腫瘤專業委員會副主任委員

CSCO藥物安全專家委員會主任委員

CSCO基金會秘書長